文档介绍：:..达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议2004年的流行病学调查显示,我国心房颤动(房颤)%。按人口推算,我国30岁以上房颤恵者数为420万。随着人口的老龄化,房颤的患病率将持续増长。缺血性脑卒中(卒中)是房颤最为严重的并发症,与无房颤患者相比,房颤患者的卒中风险升高约5借,R房颤相关卒中致残和致死率更高。因此,预防卒中是房颤综介管理的重要策略。抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物,但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见,需频繁监测,加上医生对华法林所致出血的过度担心,影响了其在临床实践中的广泛应用。临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。木建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题,将H前的国内外临床应用经验进行总结,澄清一些临床使用误区,为临床医生提供详实、准确、实川的达比加群酯临床指导方案。一、 达比加群酯的作用机制和药代动力学达比加群酯为前体药物,口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物,达比加群为直接凝血酶抑制剂,以浓度依赖方式特杲性阻断凝血酶(HaW子)活性,其不仅对与游离型IX因了结合,还町与血栓结介型IX因了结介。阻断18因了阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收,在英分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯,使囚肠道吸收率升高1倍。达比加群酯口服后,迅速在和小肠吸收,并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。这种蛋白水解过程不受细胞色索P450同功酚或英他氧化还原酶影响。另外,体外研究发现,达比加群也不抑制细胞色索P450同功酶活性。因此,达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。口服给药后,达比加群的绝对牛:物利用度为6%〜7%。吸收迅速,2小时内达最大血药浓度(CQ,-与食物同时服用可使J延后2小时。达比加样的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时。多次给药后终末半衰期约12〜14小时,2〜3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布,分布容积60〜70L。静脉给药后,主要以原形经尿液排泄(85%),清除率与肾小球滤过率相应,约100ml/min,粪便排泄占给药剂量的6%。达比加群在患者体内迅速起效,〜2小时;随曹达比加群的药物浓度增加,活化部分凝血活酶时间(aPTT)延反。二、 达比加群酯的临床研究达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在长磁荡左於疗殖撅讦够沏穷(RandomizcdEvaluationofLong-TermAnticoagulationTherapy,RE-LY)中得至U验证i】。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究,在全球44个国家的951个中心入选伴令至少--项卒屮风险的房颤患者18113例,随机分三组,两组患者以盲法接受固定剂量达比加群酯(110mg或150mg,每日2次)治疗,一组以非有法接受调整剂量的华法林治疗,主要评价三组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。,结果发现,达比加群酯150mg组卒屮/全身性栓塞的年化发生率较华法林组显著降低35%(%%,优效检验P<),大出血风险相当(%%,P=);而达比加群酯HOmg组的卒中/全身性栓塞的年化发生率与华法林相当(%%,P=),人出血风险显著低于华法林(%%,P=)。且与华法林比较,达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内岀血、威胁生命的岀血和总体出血的发生率均显著降低,达比加群酯150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死广风险。该结呆提示在不同的患者人群中,可依据卒中和出血风险分层,选择不同剂量的达比加群酯。RE-LY研究中,约15%的患者来自亚洲(n=2,782),其中541例患者来自中国。亚洲人群中,达比加群酯相比华法林对卒中/全身性栓塞的风险降低与总体人群一致,150mg组、llOmg组和华法林组的卒中/%、%%。亚洲人群屮,达比加群酯组相比华法林组的人出血发生率降低史显著,150mg和llOmg剂量组均比华法林组显著降低大出血的风险43%(%、%%)。基于RE-LY研究人群开展了的延展研究RELY-ABLE,纳入了在RE-LY研究结束后存活且仍然接受达比加群酯双盲治疗并能继续接受随访的患者5851例。(平