文档介绍：肺癌相关microRNA研究进展
陶涛综述王祖义审校
关键词:肺癌 microRNA 作用机制生物学功能抑癌基因促癌基因
众所周知,肺癌及其转移瘤所致的病死率居当今世界癌症病死率之首,并且近二十年来在我国的发病率呈现出了与日俱增的趋势[1]。吸烟是其最主要的致病因素,而烟草所导致的基因方面的损害也是肺癌发生发展的首要条件[2]。有研究表明,有数百种的基因都与肺癌的发病有关[3,4],例如P53,Rb以及Ras等。
MicroRNA是近几年研究的热点,有证据显示约50%的microRNA基因定位于肿瘤基因相关区域或脆性位点,表明miRNA与人类肿瘤的发病机理有着密切的联系[5]。由于miRNA具有组织特异性,let-7, miR-34, miR-21, miR-143等40余种MiRNA被认为与肺组织相关[6]。它们促进或抑制肿瘤的发生发展的方式是通过在肺癌组织的高表达或低表达,通过作为癌基因或抑癌基因调节转录后的翻译来完成的。
MiRNA是一类高度保守,长度很短的非编码调控单链RNA,长度约22-24nt(核苷酸),是1993年Lee等人对秀丽新小杆线虫(Caenorhabditis elegans)的发育过程研究中发现的。MicroRNA在细胞核内由RNA聚合酶( RNApolⅡ)指导转录产生的初始转录产物为pri-miRNA,这个初始转录产物又在细胞核内被RNA酶Ⅲ-Drosha剪切成为为具有茎环结构的长度约77nt的miRNA前体(pre-miRNA),随后被转运到细胞浆,再由RNA酶Ⅲ-Dicer处理成为长度大约22nt的双链成熟RNA。成熟的miRNAs通常都是与其目标信使RNA的3’UTR(非编码区)结合,通过产生翻译抑制或者导致RNA的降解来负性调控基因的表达[7]。当其与mRNA不完全互补配对时,会产生翻译抑制;而切割或降解mRNA则发生在当它与mRNA完全互补配对时[8],这将会导致相应蛋白质的缺失或减少,从而发生疾病。
2. microRNA的调控特点及其生物学功能:
MiRNA调控具有以下特点,(1)交叉调节:任何一种miRNA都有可能作用于不同的mRNA,而一个mRNA也有可能受不同的miRNA调节。(2):自我调节:参与miRNA生物合成的酶也可能会受到其产物miRNA的调节。(3):可逆性调节:miRNA所导致的翻译抑制在有些情况下是可逆的。
、动植物的生长发育、干细胞的增殖和分化、病毒、基因甲基化以及肿瘤的发生、发展等密切相关。
,MiRNA对细胞周期有反馈调节作用,而且这种作用的机制在细胞中存在很广泛。例如MiR-17-92就可以通过影响转录因子E2F的蛋白合成来对细胞的周期进行调节。另外Bandi等[9]发现miR-15a及miR-16的高表达可以将细胞阻滞于G1-G0
,这可能与周期素在NSCLC中的表达与miR-16及miR-15a表达缺失或下降呈负相关有关。
,抑癌基因的甲基化沉默可以促进肿瘤的增殖和转移。例如Fabbri等[10]研究NSCLC时发现miRNA-29可以在DNA甲基转移酶(DNMT)-3A,-3B的3’UTR与