文档介绍：发布日期20090716 栏目咨询问答>>2009研讨班问题与解答标题“变更研究和补充申请”研讨班问题解答(二)作者马玉楠部门审评四部正文内容今年由药品审评中心主办的关于“变更研究与补充申请”的研讨班共举办了三期,在这三期研讨班期间,共收到参会代表提交的问题卡440份,第一期研讨班结束后,每个主讲人结合审评实际工作及反映比较突出的问题进行了归纳整理,形成第一期研讨班问题解答,在中心电子刊物上发表,受到业界的欢迎和好评。我们延续了第一期的形式,对第二、三期收到的问题进行了讨论、汇总,形成以下书面问题解答,作为补充申请有关问题书面答疑(二),供申报单位在补充申请申报工作中参考:化药部分:1、变更注射剂处方中的辅料,如何对非注射途径的辅料进行质量控制?【答】首先,注射剂中辅料选用应遵循如下原则:(1)符合注射用要求;(2)在满足制剂质量指标的前提下,所用辅料的种类及用量应尽可能少;(3)应尽可能采用注射剂常用的辅料。按照“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知(国食药监注[2008]7号)”,使用尚未经国家食药监局按注射途径批准生产或进口的辅料,除下述情况外,均应按新辅料与制剂一并申报注册。(1)使用国外公司生产,并且已经在国外上市注射剂中使用,但尚未正式批准进口的辅料,在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》,但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。(2)对于注射剂中有使用依据,但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料,可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求,并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。以聚山梨酯80为例,国内生产聚山梨酯80的多为化工企业,在中国药典2005年版二部收载的聚山梨酯80也不是注射用标准。需首先对聚山梨酯80进行精制处理,结合日本药典(JP)、欧洲药典(EP)和英国药典(BP)相关要求制订(供注射用)内控要求,同时注意以下问题:①对聚山梨酯80反应物环氧乙烷及其含有的杂质二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量应进行控制,残留溶剂检查增加环氧乙烷、二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查,限度分别为1ppm、10ppm、10ppm、% ;%以上,其他脂肪酸限度和项目可参考BP。③由于聚山梨酯80的颜色和其质量关系密切,颜色过深可能与所含杂质有关(如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产生、降解产物等),需注意对其颜色进行控制(如可参考JP的颜色规定)。其他非注射途径辅料的质量控制可参考国食药监注[2008]7号文的技术要求。需要说明的是,很多辅料组成复杂,制备工艺与辅料的质量控制关系密切,一些辅料的取代度和/或取代位置还可能影响辅料的作用。此时,对辅料进行进行精制处理尚不能保证其符合注射用要求,需根据辅料具体情况进行必要的研究工作,包括安全性评价。2、对于注射剂变更包材的同时变更灭菌工艺条件,但F0值相同,是否为灭菌工艺变更,即应在包装容器变更同时申请工艺变更?【答】灭菌工艺变更包括灭菌设备变更、灭菌工艺过程变更和增加生产过程质量控制方法或严格控制限度。其中灭菌工艺过程变更包括变更灭菌条件、变更除菌工艺过程、变更灭菌柜中药品