文档介绍：综述类Interfering with coinhibitorymolecus :BTLA∕HVEM as new targets to enhance anti-tumor immunity共抑制分子干扰:BTLA/HVEM作为提高抗肿瘤免疫的新目标摘要:?尽管免疫反应方面的力量,但通常多数肿瘤细胞可以逃避免疫的识别和破坏。来自B7/CD28和TNF/TNFR超家族的共信号分子在免疫治疗中形成新的治疗靶点。上调肿瘤细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞的共抑制分子调节将很明显减退T细胞的抗肿瘤反应,这就显示突出了肿瘤的免疫逃逸反应。今天大量的共抑制分子,包括CTLA-4和PD-1在内已经与癌细胞的免疫逃逸联系在一起。拮抗性抗体已经被研发去克服肿瘤的免疫逃逸,到现在抗CTLA-4,PD-1抗体已经在临床试验中得到良好的结果。这里我们总结了最近最新制造的在癌症处表达的PD1配体,我们讨论另外一对抑制分子BTLA/HVEM,和他们在免疫反应中潜在的角色。这些信息将提供新的治疗靶点,去逆转在晚期癌症患者中肿瘤诱导T细胞功能衰退的结果。:?抗肿瘤免疫反应在癌症的控制和结果中的重要性现在已经被公认。在肿瘤细胞存在的情况下,先天免疫和适应性免疫维持了效应细胞,例如淋巴细胞和自然杀伤细胞从细胞表面分子修饰上与普通细胞分别出来。然而,大多数肿瘤细胞可以逃避免疫识别和破坏。肿瘤免疫逃逸的机制有很多方面。肿瘤细胞引起的免疫逃逸系统包括:损坏抗原提呈(突变或降低MHC分子和肿瘤抗体的调节,导致抗体提呈缺陷),在肿瘤免疫微环境中分泌肿瘤免疫抑制分子(细胞因子:TGF-B IL-10 VEGF…),募集免疫抑制细胞:调节性T细胞,髓样抑制细胞和浆细胞样树突状细胞(通过CTL细胞直接抑制或通过树突状细胞间接抑制肿瘤细胞裂解),但也通过FAS和PD-1诱导T细胞凋亡,改变NK细胞表面的表型,废除其抗肿瘤免疫毒作用。?总之,这些肿瘤免疫逃逸机制表明,肿瘤细胞留下很小的机会让抗肿瘤免疫有效地发挥功能。另一种免疫抑制机制已经出现在这过去十年:通过免疫抑制分子抑制免疫反应。淋巴细胞的表达受共刺激分子和共抑制分子的共同调节,属于B7/CD28超家族蛋白和TNF/TNFR超家族。这些信号的平衡决定了淋巴细胞的活化和免疫反应的根本原因。这些免疫抑制和免疫刺激分子被称为“免疫关卡”。事实上细胞可以通过下调免疫刺激分子和上调免疫抑制分子逃逸免疫调控,这也被公认为存在的重要的免疫机理。在这些免疫检查点有利于被溶解和膜受体-配体结合,因此它们很容易与刺激性抗体和抑制性抗体结合。相比之下,在通常利用抗体治疗癌症时直接作用于肿瘤,在肿瘤细胞中抗体直接抵抗共信号分子与淋巴细胞的受体或其配体结合,去促进抗肿瘤免疫反应。CTLA-4和PD-1两种共抑制分子已经广泛的应用于研究,并且其拮抗单克隆抗体已经应用于临床测试。这里我们将关注PD-1并且我们也简述另外一种最近发现的免疫检查点,BTLA/HVEM,以及其在临床免疫治疗中的潜在功能。?在过去的几年数个免疫抑制分子已经从癌症中推测与免疫逃逸相关,通过临床信息显示了CTLA-4和PD-1两个免疫检查点。我们将讨论基于单克隆抗体治疗预防癌症成为主要目标的PD-1和其配体PDL1和PDL2,并且我们将介绍我们对于BTLA/HVEM这有发展前景的免疫检查点的观点。?PD-1是属于免疫调节受体CD28超家族的抑制性受体。虽然CTLA-4只在T细胞中表达,而PD-1在许多非T淋巴细胞激活亚群里包括B细胞和自然杀伤性细胞广泛表达普并被诱导降低它们的细胞因子活性。PD-1通过与其配体PD-L1(也称为B7-H1和CD274)和PD-L2(也称为B7-DC和CD273)结合传递负性调节信息,抑制T细胞的功能(增值,细胞因子释放,靶细胞裂解)。最近,一个意外的PDL1与CD80之间联系已经被证实,由此CD80在T细胞中的表达作为潜在的受体在PDL1参与传递抑制信号时。PD-1和其配体在抗肿瘤反应中的重要性已经在小鼠模型中得到证实。事实上,PD-1缺陷老鼠表现为增强抗肿瘤T细胞的反应在固体肿瘤和造血器官肿瘤包括黑色素瘤,这些老鼠可以存活很长,并且肿瘤可以消退。阻断PD-1/PD-L1的通道可以延迟肿瘤的发展。?一些证据支持在阻碍素阻碍抑制通道时,有效地影响抗肿瘤T细胞免疫反应。首先,在CTLs抗肿瘤特异性抗原和大比列来自不同肿瘤的TILs(黑色素瘤,前列腺..)的外周上调PD-1。这种增强PD-1表达的形式可能与在黑色素瘤中CD8+TILs无免疫效应或消极的免疫效应以及效应器功能(降低细胞因子表达)损伤相关。这些发现表明,肿瘤免疫微环境可以在TILs中导致上调PD-1而损伤抗肿瘤免疫反应