文档介绍：第十二章 药物制剂的稳定性
第一节概述
第二节药物稳定性的化学动力学基础
第三章制剂中药物的化学降解途径
第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
第五章固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学
第六节药物稳定性试验方法
第七节新药开发过程中药物系统稳定性研究
第一节概述
药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
物理稳定性方面,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长,乳剂的分层、破裂,胶体制剂的老化,片剂崩解度、溶出速度的改变等,主要是制剂的物理性能发生变化。
生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染,而使产品变质、腐败。
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物分解变质
药效降低
产生毒副反应
造成经济损失
药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。
新药申请必须呈报有关稳定性资料。
为了合理地进行剂型设计,提高制剂质量,保证药品疗效与安全,提高经济效益,必须重视药物制剂稳定性的研究。
二、研究药物制剂稳定性的任务
研究药物制剂稳定性的任务,就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施,同时研究药物制剂稳定性的试验方法,制订药物产品的有效期,保证药物产品的质量,为新产品提供稳定性依据。
具体的是考察环境因素(如湿度、温度、光线、包装材料等)和处方因素(如辅料、pH值、离子强度等)对药物稳定性的影响,筛选出最佳处方,为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。
第二节药物稳定性的化学 动力学基础
一、反应级数
研究药物降解的速率,首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。
反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应;此外还有分数级反应。
在药物制剂的各类降解反应中,尽管有些药物的降解反应机制十分复杂,但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系:
dC/dt为降解速度;k—反应速度常数;C—反应物的浓度;n—反应级数; n=0为零级反应; n=1为一级反应; n=2为二级反应,以此类推。
- dC/dt=kCn
(一)零级反应
零级反应速度与反应物浓度无关,而受其它因素如反应物的溶解度,或某些光化反应中光的照度等影响。
零级反应的微分速率方程为:
- dC/dt=k0 积分嘚:C=C0-k0t
式中,Co—t=0时反应物浓度;C—t时反应物的浓度;ko—零级速率常数,-1s。C与t呈线性关系,直线的斜率为- ko,截距为Co。
复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。
(二)一级反应
一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。
其速率方程为: - dC/dt= kC
积分式为: lgC= kt/+ lgCo
式中,k——一级速率常数,其量纲为[时间]-1,单位为S-1(或min-1,h-1,d-1等)。以lgC与t作图呈直线,直线的斜率为-k/,截距为lgCo。
通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期(half life),记作t1/2,恒温时,t1/2与反应物浓度无关。
t1/2 =
对于药物降解,常用降解10%所需的时间,称十分之一衰期,,恒温时,。
=