文档介绍：[最新]埃索美拉唑埃索美拉唑与手性药物的研究与应用前景来源:作者:王丽萍2005-7-8中华医药杂志2005年第5卷第5期摘要:Omeprazole,即奥美拉唑,化学结构为5-甲氧基-2-,,(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶)甲基,亚砜,-1H-苯骈咪唑,是一类新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂,也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor,PPI),目前已在65个国家获准用于治疗各种与胃酸有关的疾病。由于OPZ抑酸作用强,治愈率高......埃索美拉唑,即esomeprazole,商品名Nexiumò(中文译“耐信”),是由瑞典AstraZeneca(阿斯特拉)公司分离合成的全球第异构体质子泵抑制剂(I-PPI)由于其疗效显著且用药量低,自2000年问世以来,已创下了全球销售额突破10亿美元的惊人记录。面对如此骄人的成绩,人们不禁要问:是什么使得es-omeprazole有如此神奇的魔力,一枝独秀地傲然于世界医药市场?究其出身,esomeprazole是从meprazole(OPZ)而来。Omeprazole,即奥美拉唑,化学结构为5-甲氧基-2-,,(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶)甲基,亚砜,-1H-苯骈咪唑,是一类新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂,也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor,PPI),目已在65个国家获准用于治疗各与胃酸有关的疾病。由于OPZ抑酸作用强,治愈率高、治愈时间短,可以消除难治性溃疡危象,而且安全可靠,已成为胃及十二指肠溃疡及反流性食管炎的重要药物,不仅成为世界最畅销的药品之一,创造了十亿美元的年销售记录,同时也极地推动了胃及十二指肠溃疡病治疗及相关领域的发展。可是,OPZ分子中具有一个不对称的手性硫原子,存在两个光学异构体,(S)-构型和(R)-构型异构体,两种构型均具有药理活性,在代谢上表现为立体选择性(见图1)。原来,esomeprazole(埃索美拉唑)是Omeprazole(奥美拉唑)的单一异构体,即(S)-异构体。但由于其具有代谢优图1奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体,前者为埃索美拉唑势,从而较奥美拉唑拥有高的生物利用度和更为一致的药代动力学,因此到达质子泵的药物增加,治疗胃食管反流病(GERD),抑酸优于其它所有PPI。它也是目前唯一的I-PPI。透过一不寻常的现象,人们窥到了另一个充满无限商机的领域———那就是手性药物。以下,就手性药物的前景和手性技术的广泛应用等做一探讨。1手性与手性药物手性(Chirality)是三维物体的基本属性,是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子,如蛋白质、糖、核酸和酶等,几乎全是手性的,这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。手性药物(chiraldrug)是指药物分子结构中引入手性中心后,得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似,仅仅是旋光性有所差别,分别被命名为R-型(右旋)或S-型(左旋)、外消旋。临床应用的手性药物,除天然和半合成药物外,人工合成的含手性的药物仍以外消旋体供药为主,约占全部合成手性药物的87%以上。而近20年以来随着药学研究工作的深入,已表明药物对映体的立体选择性(stereoselectivity)的不同,使其与各受体的亲和力不同而导致药理作用的极大差异。人们将手性药物中活性高的对映体称为优对映体(Eutomer);而活性低的或无活性的对映体称为劣对映体(Distomer)。在许多情况下,劣对映体不仅没有药效,而且还会部分抵消优对映体的药效,有时甚至还会产生严重的毒副反应,表现出药效差异的复杂性,也决定了单一对映体的治疗指数与其消旋体有着相当的差异,如熟知的DL-(+-)合霉素的疗效仅为D(-)氯霉素的一半;普萘洛尔(propranolol)L-异构体的药物活性比D-异构体大100倍;D-天门冬素是甜味,而L-则是苦味:(-)美沙酮是强止痛剂,而(+)无效。而且毒性也存在差别,如沙立度胺(thalidomide)的两个对映体对小鼠的镇静作用相近,但只有S(-)异构体及其代谢物才有胚胎毒及致畸作用;氯胺酮为一有特点的广泛应用的麻醉和镇痛药,但存在产生幻觉等副作用,研究发现,S(+)体作用比R(-)体强3,4倍,而毒副作用明显与后者有关。美国食品和药物管理局规定,对具有手性中心的药物都必须测定每一个对映体的活性强度、质量和纯度,如果各对映体的药动学不相同,则要求分别测定各自的剂量线性关系、代谢物和药物相互作用的影响,要求必须证明各个对映体有无严重的不良反应,以预防某一异构体对人体产生有害反应。2手性药物的开发与手性技术的应用手性药物疗效的极大差异促进了手性药物的研究开发以及分离分析的发展。目