文档介绍：(:1005,0108(2015)03,0241,03DOI:10(14142/21,1313/r(2015(03(015卡格列净合成路线图解wei)陈洁(CHENJie),汪武卫(WANGWu-(江苏正大清江制药有限公司,江苏淮安223005)中图分类号:,914文献标志码:A*1)化学名称为(1S)-卡格列净(canagliflozin,1,5-1-C-,3-,2-,5-(4-脱水-噻吩基,甲氟苯基)--4--D-基,甲基苯基,葡萄糖醇,是由田边三菱公司和强生公司共同研制开发,于2013年3月29日经美国FDA批准上市,是FDA批准的首个钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,该药于2013年11月25日获欧盟委员会(EC)批准,用于治疗成年人2型糖尿病。卡格列净通过抑制SGLT2,使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排—————————————————————————————————————————————————————出,从而降低血糖浓度,1,3,束后,保持反应温度,反应液不经处理,向其中滴加甲磺酸和甲醇,慢慢升至室温搅拌后得到脱保护的化合物6(%,%);化合物6经三乙基硅烷(Et3SiH)或三异丙基硅烷(TIPS)和三氟化硼乙醚还原得到卡格列净(1),%,2,4,。%,1,。(4-5-,(5-2-也可采用2-氟苯基)-碘-甲基苯基)甲基,噻吩(7)代替化合物4进行缩合,化合物7于,40?,在正丁基锂作用下,或者在0?经异丙基氯化镁-氯化锂处理得到活性的有机金属镁格氏试剂中间体,相对于正丁基锂,采用异丙基氯化镁-氯化锂缩合的条件要温和得多,经金属活化后的活性中间体再与化合物3缩合,也可以得到化合物5,化合物5采用和上述类似的处理方法,可得到卡格列净。B法:以葡萄糖酸内酯(2)为原料,与醋酸酐3,4,6-O-D-反应得到关键中间体2,四-乙酰基-葡萄糖酸内酯(8);在,5,0?,化合物8和经过仲丁基氯化镁-氯化锂作用的化合物7反应得到缩合中间体9;中间体9经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原得到去羟基的中间体10(该—————————————————————————————————————————————————————反应的还原剂也可用三氯化铝和四甲基二氢硅氧醚);中间体10在氢氧化锂或者甲醇钠存在下脱乙酰保,5,7,。护基得到卡格列净C法:首先以化合物11为原料,与特戊酰氯2,3,4,6-O-反应得到1,五-特戊酰基吡喃葡萄糖卡格列净的结构主要是由糖基和芳香疏水性侧链两部分组成,根据不同的合成策略,卡格列净的合成主要有两种方式,一种是侧链和保护的葡糖酸内酯经缩合偶联得到产物,其中,侧链为2-,-5-(4-(5-2-氟苯基)噻吩或溴-甲基苯基)甲基,2-,-5-(4-(5-2-氟苯基)噻吩;碘-甲基苯基)甲基,另一种方式是先制备带有糖苷键的中间体,再与相应的氯代不饱和醛缩合,构建侧链上的噻吩环得到卡格列净。本文根据起始原料及使用的关键中间体的不A、