文档介绍：大连理工大学
硕士学位论文
二吡啶并二氮杂卓酮类化合物分子设计及合成研究
姓名:赖琼
申请学位级别:硕士
专业:应用化学
指导教师:孟庆伟
20060601
要摘并二氮杂卓酮类化合物。考虑到逆转录酶非底物结合部位的疏水性氨基酸残关键词:;二吡啶并二氮杂卓酮;分子对接;合成导致人类感染艾滋病的病原体是人类免疫缺乏病毒贖病毒复制过程中,逆转录酶琑起着决定性的作用。目前,以为靶点设计高选择性的抗艾滋病毒药物,是为代表的げ⒍T幼客@嗷衔镒魑7呛塑绽嗄孀B济敢种萍云浣闲〉毒副作用和良好的治疗效果一直颇受研究者青睐。最近研究报道,对于奈韦拉平取代基上的结构修饰能够一定程度上提高改类化合物的抗钚浴R虼耍究翁庀Mḿ扑机辅助药物设计方法与传统药物化学方法相结合,基于药物靶点的三维结构和构效关系,通过合理化设计寻找并合成新的抗┪铩基于构效关系,选择为靶点,以奈韦拉平为先导化合物设计一系列二吡啶基环境及其与逆转录酶结合时疏水口袋上部尚有未被利用的空间,在奈韦拉平的引入琌杂原子,希望与胺基酸残基形成氢键作用,与逆转录酶更好的结合,以提高活性:在位引入甲基起协同作用;为蚣谆疾烊〈郧字缘挠跋欤设计了一系列目标化合物,针对孀B济赣敕呛塑账峤岷衔坏憬蟹肿佣越樱槟筛选出候选分子;此外,借助上海药物所的药物筛选的平台,在更大程度上寻找该类化合物可作用的病毒靶标,为进一步的实验研究提供指导作用。同时,,经酰化、芳香氯的胺解、胺的芳基化闭环、谆屯衍谢铣闪肆礁龉丶屑涮,.【:#,,産:,氮杂卓一#詈笄缀巳〈玫錾形醇南妆ǖ赖哪勘昊衔铮峁雇ü齀、进行了表征。:,发现苄基对位给电子基的存在有利于苄基脱去。,,,慷T幼5暮铣晒ひ战辛优化,
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引言可达亿至亿元人民币。这是从艾滋病患者的治疗费用上来看的,可谓艾滋病对宏观经济的直接影响。然而,国内临床上所用的抗艾滋病药物都是仿制药和进口药。因此,投入资金和人力研发具有自主知识产权的抗艾滋病毒药物是摆在中国政府和科研随着分子生物学、化学信息学等相关领域研究的不断深入和分子模似、计算机辅助可能。因此本课题的研究目的是希望将计算机辅助药物设计方法与传统药物化学方法相结合,基于药物靶点的三维结构和构效关系,通过合理化设计寻找并合成新的抗作为抗艾滋病毒药物,是目前国内外药物研究开发的热点。以非核苷类逆转录酶抑制剂为代表的二吡啶并二氮杂卓类化合物作为以其较小的毒副作用和较强的抗耐药性一直颇受研究者青睐,但是在用药一段时间以后,不可避免的也出现了抗耐药性的因此,我们认为对二吡啶并二氮杂卓酮类构效关系的深入研究是有必要的。的分子对接,虚拟筛选理论上具有活性较高的抗种萍粒ü杓坪铣陕废吆铣赡勘昊衔铮笻活性分析,考察构效关系,希望能够得到效果更佳的抗┪铩目前,中国艾滋病疫情十分严峻,其传播和流行星现出新的特点,防治工作正处在一个关键时期。按专家估计,目前我国艾滋病感染者已达万人,如果不采取积极有效的措施,年,我国艾滋病病毒感染者将达到蛉俗笥遥嬷吹木盟鹗工作者面前一个十分迫切和重要的课题。药物设计方法的发展,越来越多的生物信息为我们理性设计新型化合物提供了物。逆转录酶琑为靶点设计高选择性的逆转录酶抑制剂缺点。最近也有研究表明,对的结构改造能够很大程度上提高其抗钚浴所以,我们研究的方向为利用基于大连理工大学硕士研究生学位论文
南鬃凼病毒概述型流行于全世界;型主要在非洲流行,美国、欧洲、印度等地亦有报道。腥救颂搴螅紫惹秩肴颂逖R褐械母ㄖ鶷淋巴细胞—细胞鋈颂迕庖呦最终导致人体染病。生变异,,嵌入宿主细胞的粗校河枋遣《綝借助细胞的环境和功能转录大量的病毒徊《綬转译成长链蛋自质;然后经蛋白酶切割生成功能性的酶和结构蛋白,最后大量被组装的新病毒溢出细胞,继而去进攻其它人体免疫功能的完全丧失,使病人面对各类感染时毫无抵御能力研究发现,导致人类感染艾滋病的病原体是人体免疫缺陷病毒琀D壳耙丫⑾职滩〔《’俊统中起主导作用的免疫细胞】,在其中生长繁殖,大量破坏该细胞,致使人体自身的免疫功能下降,机体的抵抗能力减低,进而导致人体内各种微生物及寄生物感染泛滥,纳し敝呈峭ü洳欢系母粗评赐瓿傻模涓粗乒滔嗟备丛樱壹撞蕾先,ü夷さ鞍譯与细胞膜岷希蝗缓笥蒰榈冀胂赴唤细胞的病毒贖逆