文档介绍：附子毒动学及乌头碱吸收与代谢特征研究课题来源:,
/㈣附子毒动学及乌头碱吸收与代谢特征研究硕士研究生:吕昌指导老师:刘中秋教授摘要目的和意义方法附子为毛茛科植物乌头淖痈庸て罚侵医临床上治疗风湿性和心血管性疾病的常用中药,具有较强的抗炎、镇痛等药理作用。但在临床上出现了较多的不良反应和中毒事件,尽管经过炮制己降低了附子的毒性,但仍使其应用受到极大限制。文献报道,附子的治疗剂量与中毒剂量非常接近,这与其所含的乌头类二萜生物碱具有较强毒性有关,其中以乌头碱最具有代表性。因此,在研究附子毒代动力学特征时,可选择乌头碱作为附子的特征性标志物,从乌头碱的吸收、分布、代谢和排泄等方面探求附子的体内特征及机理可为附子的毒性监控提供依据。本论文以乌头碱为特征性标志物,研究了乌头碱及附子醇提物单次和多次给药时乌头碱的毒动学特征,并阐明了乌头碱的吸收和代谢机理,为附子的毒性预警和临床应用提供依据。一、附子提取物和乌头碱毒代动力学研究阶哟硇远拘猿煞治谕飞锛罾嗟陌踩ù捌兰垩芯采用小鼠急性毒性实验,观察口服灌胃乌头类生物碱谕芳睿形谕芳及次乌头碱笮∈笠话阕纯黾捌渌劳雎剩扑愠銎銵捌タ尚畔蓿徊用醋酸扭体镇痛模型,观察小鼠在不同浓度剂量组以及阴性、阳性对照组小鼠的扭体次数,计算其疼痛抑制率。通过其死亡率和疼痛抑制率得到乌头类生物项士学位论文
中文摘要碱的量效反应双曲线。阶哟硇远拘猿煞治谕芳畹亩敬ρ卣餮芯由于临床上附子主要用于治疗心动过缓性心律不齐等慢性病,这增大了其产生毒性反应的可能性,因此评价附子的毒性,不仅要研究附子单次给药毒代动力学特征,对其长期给药的毒代动力学特征进行评价也是非常有必要的。在本课题的研究中,我们不仅完成了乌头碱单次和长期毒动学实验,还对文献从没报道过的附子提取物的单次和多次给药毒动学特征进行了比较。为此,我们建立了一种灵敏可靠的//方法来测定血浆中乌头碱的含量,确保结果准确可靠。在此条件下进行专属性考察、线性范围考察、精密度实验、准确度实验、回收率实验等一系列方法学考察。采用大鼠后眼眶取血的方法分别完成大鼠乌头碱静脉注射毒代动力学实验、乌头碱长期口服毒代动力学实验、口服附子醇提物的单次和长期毒代动力学实验、口服附子总生物碱毒代动力学实验,经药动学软件处理,计算其毒代动力学参数。谕芳钛=鞍捉岷下实牟舛尽管乌头碱的药理作用和生物利用度测定已经有人报道,但其血浆蛋白结合率特征至今鲜有文献报道。因此,本课题选用平衡透析法测定了乌头碱的血浆蛋白结合率,这不仅利于阐明乌头碱的药效学性质,同时,对附子的生物活性特征也能产生更深刻的理解。二、乌头碱体内吸收特征研究采用大鼠在体肠灌流模型,测定乌头碱在大鼠各个肠段的吸收率,研究乌头碱体内吸收特征。三、乌头碱代谢特征研究文献报道在大鼠体内乌头碱主要产生执徊铮饕Mü挝⒘L逯细胞色素来催化完成。但对于乌头碱在人体内的煌揪都安谢产物的っ肝醇ǖ馈S捎谌颂逯サ囊┪锸峭ü咧种饕5腃Ⅱ
唬獭ⅰ结果、.、和肝尴灾圆钜,、、/代谢,因此我们运用//测定了重组人细胞色素付晕谕芳畹拇唬⑽谕芳頒同工酶代谢特征谱,为乌头碱和附子的毒性预警和临床应用提供依据。∈罂诜┪谕芳睢⒅形谕芳詈痛挝谕芳畹腖别为/和/;三种乌头类生物碱的安全范围都很狭窄,中乌头碱和次乌头碱的均大于!笫缶猜鲎⑸湮谕芳/笃渲饕6敬ρР问合胨テ乌头碱在大鼠体内的绝对生物利用度为.%。阶哟继嵛锎笫罂诜ゴ胃┖统て诟┑.%。附子总生物碱大鼠口服单次给药后,乌头碱绝对生物利用度为.%,与附子醇提物单次给药后乌头碱绝对生物利用度相比,无显著性差异。笫罂诜谕芳畛て诟┲饕6敬ρР问鼳和似与大鼠单次口服同剂量乌头碱毒代动力学参数相比,均无显著性差异.、、·鲋柿颗ǘ鹊奈谕芳钛=.%、.ァ.%⒖⒒爻海:ァ⒔岢ィ嘎史直鹞J赋.、空肠荷螸⒒.、结肠甈っ甘遣斡胛谕芳畲坏闹饕C傅鞍祝渲蠱蒀、代谢产生,及由、、徊琈硕士学位论文/、一,瓤
结论单次或多次给药后,嘶。嘶、尼和缸均无显著性差异及由和产生,由和产生。谕芳睢⒅形谕芳詈痛挝谕芳钤谛∈筇迥诰懿己玫恼蛲醋饔茫但其半数致死量值均较低,毒性较大,限制了其使用。芯勘砻魑谕芳罡⒏阶哟继嵛锏ゴ胃┖透阶幼苌锛畹ゴ胃┖蟀乌头碱计算,┯攵次给药后毒动学参数无显著性差异说明乌头