文档介绍：Tadalafil 及其类似物的合成研究进展汇报人:黄晓俊 12346 目录 5型磷酸二酯酶抑制剂简介他达拉非简介及其合成路线西地那非简介及其合成路线伐地那非简介参考文献 5 展望 5型磷酸二酯酶抑制剂目前已知的磷酸二酯酶( PDE )超过 50 种。 PDE 主要功能在于切割水解细胞内的第二信使 cAMP 和(或) cGMP , 导致其水平下降, 继而使其下游蛋白激酶 G( PKG) 活性减弱, 从而调控各种生物学效应。目前作用于 PDE 的药物如磷酸二酯酶抑制药已在临床上应用, 用于治疗心血管疾病、哮喘、勃起功能障碍和肺动脉高压等。磷酸二酯酶抑制药根据其作用于 PDE 的特性可分为非选择性的和选择性的两大类。选择性抑制药又可分为 PDE-3 、 PDE-4 、 PDE -5 抑制药等, PDE-5 抑制药, 主要用于勃起功能障碍和肺动脉高压的治疗, 目前已经上市的有西地那非、他达拉非和伐地那非。他达拉非 N NH N O O O O 他达拉非(6R-12aR)-6-(1,3- 苯并二恶茂-5- 基)-2- ***- 2,3,6,7,12,12a- 六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]- 吡啶并[3,4- b]吲哚-1,4- 二***他达拉非(Tadalafil ) 是一种 5型磷酸二酯酶(PDE 5) 抑制剂,由葛兰素史克公司(GSK) 最初研发, 并随后转让给 ICOS 公司,后由 ICOS 和礼来(EliLillv) 联合开发。 2003 年经 FDA 批准,作为治疗男性勃起功能障碍(MED) 的药物在美国上市[1]。目前,发现该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压[2-3] 。与同类药物相比,其具有选择性高,半衰期长,患者有更大的自主性等优点。适应症: (1)勃起功能障碍(2)肺动脉高压他达拉非合成路线路线一[4-5] : NH NH 2 CO 2Me+ O O CHOTFA,DCM,4℃ 70%,:1 NH NH CO 2Me O O + NH NH CO 2Me O O 柱层析 42% NH NH CO 2Me O O ClCH 2COCl Et 3N,DCM NH N CO 2Me O O Cl O MeNH 2 MeOH NH N O O N O O路线一:路线一中所用三***乙酸的腐蚀性强,对操作人员以及反应设备要求高,反应时间较长,总收率只有 25% 。路线二[6]: NH NH 2 CO 2Me+ O O CHO Et 3N,DCM, MgSO 4 24h,95% NH N CO 2Me O O + NH N CO 2Me O O 柱层析 44% NH N CO 2Me O O MeNH 2,MeOH 50℃,16h 92% NH N O O N O O NH N CO 2Me O O ClCH 2COCl,DMAP DCM,2h 78%,:1 Cl O Cl O Cl O路线二:路线二中不存在结晶诱导非对称性转变(crystallization 一 induced asymmetric transformation, CIAT) 的过程,因此产率相对较低,分离过程较复杂。从以上的反应路线可以看出,他达拉非合成的关键步骤是P- S 反应制备顺式四氢-β-咔琳结构,但 P-S反应会生成顺式和反式两种产物,因此理想的情况是能够控制该反应的立体选择性,使生成单一的顺式产物。路线三[7]: NH NH 2HCl CO 2Me i-PrOH,70-80℃ 16-18h,92% NH NHHCl CO 2Me O O Et 3N,ClCH 2COCl 0-10℃,THF,2h,95% NH N O O CO 2MeCl O MeNH 2,THF 55℃,1h95% NH N O O N O O + O O CHO