替诺福韦酯的产业化生产工艺.doc

文档介绍：替诺福韦酯的产业化生产工艺一:摘要本工艺公开了一种结构如式(II)所示的替诺福韦酯的产业化生产工艺,所述生产工艺包括下列步骤:(1)以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料,制得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤;(2)所得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应,制得R-9「2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基」腺嘌呤;(3)所得R-9[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基」腺嘌呤水解得到替诺福韦;(4)所得替诺福韦在三乙***催化下与******碳酸异丙酯缩合,制得替诺福韦酯。本工艺连续时间最快23小时,质量收率高达69%,产品质量好,适合于产业化生产。二:(II)所示的替诺福韦酯的生产工艺,所述生产工艺包括下列步骤:(1)以结构如式(VII)所示的腺嘌呤和结构如式(VIII)所示的R一碳酸丙烯酯为起始原料,制得结构如式(VI)所示的R-9-(2-)}2-羟基丙基)腺嘌呤;(腺嘌呤VII)(R-碳酸丙烯酯VIII)(R-9-(2-)}2-羟基丙基)腺嘌呤VI)(2)所得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与结构如式(V)所示的对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应,制得结构如式(IV)所示的R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基〕腺嘌呤;对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩写DESMP(V)(IV)(3)所得R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基〕腺嘌呤水解得到式(III)所示的替诺福韦;(III)(4)所得替诺福韦在弱碱性物质催化下与******碳酸异丙酯缩合,制得结构如式(II)所示的替诺福韦酯;(1)所述的替诺福韦酯的生产工艺,其特征在于所述步骤(1)具体包括:腺嘌呤和R一碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应,充分反应后分离得到粗品,粗品经精制得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的生产工艺,其特征在于所述步骤(l)中:在充N2保护下,:1。腺嘌呤和碱性催化剂的摩尔比例为10:1;反应以二***甲酰***(DMF)或二***亚砜(DMSO)为反应溶剂,所述的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾;反应温度控制在100一130℃;具体包括:腺嘌呤和R一碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应,充分反应10hrs后,用HPLC监控反应的进行,通过原料含量的变化确定反应终点。将反应物母液分离得到含有R-9-(2-)}2-羟基丙基)腺嘌呤的粗品,粗品精制采用的精制溶剂为甲醇或乙醇和甲苯的混合物,其中甲苯在混合物中的体积含量不超过30%(乙醇:甲苯=75:25)。粗品经精制得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。(2)具体包括:无水无氧条件下,R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤在叔丁醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合;充分反应后用有机酸中和,蒸除溶剂,加入二***甲烷和水,搅拌后层析出镁盐,过滤分水,有机层浓缩得到R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基〕腺嘌呤。由于反应以叔丁醇镁为催化剂,大量的镁离子会带入到后续反应中,导致产品杂质大大提高,也影响收率。考虑到有机酸的镁盐水溶性较大,所以我们采用有机酸直接中和镁离子,在此中除去镁盐。中和所用的有机酸优选为甲酸、乙酸或丙酸,更优选为甲酸。-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基〕腺嘌呤的生产工艺,