文档介绍：第一章新药研究与开发概论 Brief Introduction of New Drug Research & Development 由创新药物的研究开始,到新药品的上市是一个复杂的系统工程,涉及了药学甚至于其它学科的多种药科及领域。这些学科的相互配合和协调,才能使新药的研究和开发得以顺利进行,得到安全、有效、可控的新药,以确保人民的生命健康安全。新药的研究开发也是一个耗资和费时的过程, 据统计,创新一个全新药物并上市,约需要 12-15 年的时间,耗资约 2- 亿美元。第一节新药研究与开发的过程和方法 Process and Methodology of Research and Development of New Drugs ——药物的研究和开发阶段?研究阶段强调学术和技术意义,发现能够成为药物的化合物分子,也称为新化学实体( New Chemical Entities, NCE )。?开发阶段则强调市场价值和经济意义。开发研究则使在发现阶段得到的 NCE 通过各种评价成为上市药物。?新药研究与开发关键是发现结构新颖、有自主知识产权的 NCE 。 Total process: 研究计划的确立-构建化合物库-筛选-临床前研究( I, II )- IND ( investigating new drug )申请- I 期临床- II 期临床- III 期临床-新药申请( NDA )获批,注册上市。(一)药物发现过程( Process of drug discovery ) ,确定:( 1) 拟创制新药的作用靶点(target) 的识别和优化;( 2 )确定拟筛选的化合物大致范围 2. 构建候选药物库(化合物库, compound library ) The possible candidate drugs: *天然化合物:植物、动物、海洋生物、微生物*合成化合物:随机合成、结构合成、组合技术* 生物工程:细胞工程、遗传工程、基因改造和重组 ——先导化合物的发现药物筛选: 对可能 candidate drugs 进行初步药理活性检测,发现具有药用价值和临床用途化合物——先导化合物( pounds )。*神农尝百草——经验性,无意识的* 动物实验的应用——自主性,有意识的( 不足之处在于:实验时间长,劳动强度大,操作技术要求高,受试样品的量大。) * 现代药物筛选——高通量药物筛选( high throughput screening , HTS )( 筛选模型为酶、受体、功能蛋白等)体外模型-细胞、器官以及动物模型-转基因动物。在此研究阶段, 需要解决的化学工作有(1)可以供给足够量的供研究药物; (2)其大规模的生产工艺是可行且价廉的; (3)有确定的药物分析方法和对血中,尿中主要代谢产物的检测方法; (4)早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的。 (整体动物水平) 临床前 I期:药理研究,急性毒性,稳定性临床前 II 期:亚急性毒性、药代动力学,三致(畸、癌、突变) ?优化的依据:亲和性、活性、选择性、化学稳定性、代谢稳定性、生物利用度等; ?优化的方法: ?化学修饰、生物转化获得一系列结构类似物,构效关系( structure-activity relationship,SAR )、构代关系、构毒关系研究。根据上述研究基础上,确定进入临床研究的 IND 。(成功率万分之八! )