文档介绍：抗肿瘤药物临床试验 终点技术指导原则1精选文本目录一、概述二、关于临床试验终点的一般性考虑三、临床试验设计考虑四、肿瘤测量数据采集五、PFS分析示范表2精选文本一、概述临床试验终点(EndPoint)服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中,早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性,如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益,例如生存期延长或症状改善等。本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考,以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究,新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。3精选文本二、关于临床试验终点的一般性考虑临床试验终点包括总生存期(OverallSurvival,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期(Disease-FreeSurvival,DFS)、ORR、pleteResponse,CR)、疾病进展时间(TimetoProgression,TTP)、无进展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。4精选文本二、关于临床试验终点的一般性考虑表:抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较5精选文本二、关于临床试验终点的一般性考虑表:抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较6精选文本二、关于临床试验终点的一般性考虑 (一)总生存期总生存期定义为从随机化开始到因各种原因导致病人死亡之间的时间,且是按意向治疗人群(ITT)计算。这个终点精确可测,并有死亡日期提供依据。在终点评估时不会出现偏倚。生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点,当研究能充分评价生存期时,它通常是首选终点。生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期较长,以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析。7精选文本二、关于临床试验终点的一般性考虑 (二)基于肿瘤测量的临床试验终点包括无病生存期(DFS)、客观缓解率(ORR)、疾病进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)和治疗失败时间(TTF)。一般需要设置盲态的独立终点审查委员会审查该终点指标。如果试验本身未设盲时,这种由独立的第三方进行的盲态下的测量特别重要。8精选文本(二)基于肿瘤测量的临床试验终点 (DFS)通常定义为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。该终点最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究。目前DFS已经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础。无病生存期的定义可能比较复杂,尤其是当死亡发生而没有预先对肿瘤进展情况进行记录时。这些事件可记录为疾病复发,或作为删失的事件。尽管所有关于死亡的统计分析方法均有一定的局限性,但将所有原因导致的死亡均认为是由疾病复发所致可以将偏倚降至最低。这种定义的局限性在于高估了DFS,尤其是对于长期失访后死亡的患者。9精选文本(二)基于肿瘤测量的临床试验终点 (TTP)和无进展生存期(PFS),TTP定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展之间的时间;TTP不包括死亡。PFS定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间。关于肿瘤进展的明确定义非常重要,应在方案中进行详细描述。与TTP相比,PFS是更常选用的替代终点。因为PFS包括死亡,更好地反映了受试药物的毒副作用,因此与总生存期有更好的相关性。同时PFS反映了肿瘤的生长,又可以在证实生存期获益之前进行评价。不会受到后续治疗的混淆。10精选文本