文档介绍：羟基喜树碱长循环纳米粒及其两亲性载体的研究论文评阅人月广州课题来源:自选专业名药理学学位申请人指导教师侯连兵教授答辩委员会主席答辩委员会成员称西娜南方医科大学级博士学位论文—日■.■●●●●·●
羟基喜树碱长循环纳米粒及其两亲性载体的研究博士研究生:西娜指导教师:侯连兵教授摘要研究背景和目的随着上世纪年代,等首次提出纳米粒的概念和制备方法,药物制剂的研究进入了一个全新的微观领域⋯.纳米制剂。与常规药物相比,纳米药物具有比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性,还可以改变药物在体内的分布,增加药物在靶器官的分布量,从而提高疗效。但普通纳米制剂静注后,血浆中的多种成分缭刂鞍住⒉固錍蛋白等嵛附于纳米粒的表面,使其易于被吞噬细胞识别,即机体的调理过程,被单核巨噬细胞吞噬系统吞噬并迅速从血液中清除。因而如何避免阅擅琢5氖侗鸷屯淌墒其能否被传输至其他器官或组织的关键。研究发现纳米粒的表面特性如亲脂性强弱、表面电位值等与调理素蛋白在其表面的吸附息息相关。一般来说纳米粒的表面亲脂性越强、表面电位值越低,调理素蛋白越容易吸附。由此可见纳米粒的表面特性对制备长循环纳米粒极为重要。目前针对纳米粒表面改性的研究主要集中在两个方面:谀擅琢5谋砻姘磺姿缘木酆衔锘虮砻婊钚约粒票负姿云系牧角仔愿叻肿釉靥宀牧希庑┎牧虾蠵、一及蔵·等。其共同点是能在纳米粒博士学位论文.
亲脂性内核的效应,能抑制特包被有环境中,有学层在体内循环中脱落,脱落的外源性物质作为一种外来性抗原对人体可能产生的潜在毒副作用值得关注并仍存在争议;在两亲性高分子载体合成方面,目前文献报道的共聚物几乎均为型或者停渲邪星姿缘钠稳等,〈腜分子、扔肴樗岱肿拥ヌ寤蚯杌烷酸酯等单体聚合反应而成,其反应条件要求苛刻如要求惰性气体保护、反应管需融封、添加引发剂等。本课题直接选用适宜分子量的蚉为原料,琥珀酸酐为桥联剂,制备含不同重复单元数量的蚉的两亲性共聚物载体材料。其中为半结晶状的高分子材料,选用它作为两亲性共聚物载体的亲脂性部分,既可以作为亲脂性药物的储库,其所含有的晶状结构又有利于保持纳米粒形态的稳定。τ美酚凭茫缃渥魑3ばП茉幸┨迥诼裰布恋脑靥宀牧稀⒆橹工程材料等;踩薅荆驯籉批准应用于临床。本课题所选用的制备方法具有反应条件温和、简便易行和反应收率高等优点。羟基喜树碱甴,谴隅钔┛浦参锵彩髦刑崛的一种微量生物碱,是拓扑异构酶奶匾煨砸种萍粒惴河τ糜诟伟⑽赴白血病等多种恶性肿瘤的治疗。但其特殊的理化性质:水不溶脂难溶、内酯环结构不稳定等因素,限制了临床应用,普遍存在疗效降低、半衰期短的缺点。本研究以为模型药物,以两亲性的甈多嵌段共聚物为载体材料,制备长循环纳米粒甤,同时以脂质材料包裹的羟基喜树碱半固体脂质纳米粒制剂为对照组,通过体外释放和大鼠体内药代动力学
材料与方法试验比较二者的长循环能力之间的差异,旨在寻求一种新型的长循环制剂载体材料和制备长循环纳米制剂。闹聘饔氡碚选择固态和液态脂质为膜材,大豆磷脂为表面活性剂,、包封率为指标,分别考察了表面活性剂种类、固态脂质/液态脂质摩尔比、药脂比、表面活性剂浓度、乳化蒸发搅拌时间、搅拌速度等因素对制各的影响;在此基础上,选定药脂比、固态脂质与液态脂质的摩尔比、表面活性剂浓度为鲆蛩兀因素秸簧杓朴叛〈Ψ健S肕す饬6纫遣舛谋砻娴缥弧⒘>都傲>斗植迹煌干涞缇倒鄄霩的形态;建立了ψ贤夥止夤舛确ú舛ǹ;┝俊L教至瞬煌涠潮;ぜ对冻干挠跋欤⒍远掣芍萍两辛宋榷ㄐ钥疾臁R訦蒲注射液作对比,,琥珀酸酐为桥联剂,合成多嵌段的甈两亲性共聚物载体,并用、分析对其进行表征;选用细胞株,以腿樗嵬亚饷活性指标考察所合成共聚物的生物相容性。.甆的制备与表征以共聚物为载体材料,和H榛梁臀榷ḿ粒霉踩剂挥发法制备了羟基喜树碱两亲性嵌段共聚物纳米粒狿博士学位论文
以纳米粒的外观形态、粒径、包封率、载药量为指标,考察了/甈的摩尔比、投药量、/哪Χ取⒔涟杷俾省⒔涟栉露取⑺嘤量、水化时间等因素对制备的影响;在此基础上,选定甈种类、投药量、/,进行蛩水平正交设计优化工艺。用激光粒度仪测定谋砻娴缥弧粒径及粒径分布;透射电镜观察男翁唤⒘处内酯形式存在的体外分析方法,┝俊L教至瞬煌涠潮;,并对冻干制剂进行了治龊统醪降奈榷ㄐ的体外释放研究采用动态透析法,以的磷酸盐缓冲溶液为释药介质,原料药的水溶液为对照组,℃┦笛椤T谏瓒ǖ氖奔涞闵先⊙舛ㄆ渲械含量,