文档介绍：奥曲肽在消化道肿瘤中的应用前言?生长抑素( SS )是一种环多肽类激素, 广泛存在于人体的内分泌及外分泌系统中。?奥曲肽比天然的生长抑素( SS-14 和 SS- 28)血浆半衰期长,作用更强大。? SS 对多种非内分泌肿瘤细胞具有抗有丝分裂作用。前言? SS 受体不仅存在于具有内分泌功能的恶性肿瘤中,还存在于多种腺癌组织中, 如肝癌、胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、大肠癌、肺癌和卵巢癌等。?大量研究表明,奥曲肽不仅能抑制大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖,对普通的实体瘤亦存在抑制作用。生长抑素的作用机制生长抑素受体( SSTR ) ?目前发现人的 SSTR 属于 G蛋白受体家族,是由 5个相关基因编码而成的 5种受体亚型组成,即 SSTR1~5 。根据它们对配基亲和力的不同,分为二大类,一类为 SSTR1 和 SSTR4 ,另一类为 SSTR2 、 SSTR3 和 SSTR5 。后一类与奥曲肽的亲和力比前一类强得多。?不同的受体介导发挥不同的作用,如 SSTR2 介导抑制生长激素的释放。和其它受体一样, SSTR 亦存在上调与下调的现象,不同的受体介导后作用机制亦不一样[13] 。[13] Patel YC, Greenwood M, ta R, et al. Metabolism, 1996 ; 8 ( Suppl 1) : 31~38 作用机制到目前为止,奥曲肽抗肿瘤机制尚未完全明了, 总的来说主要途径有二: ①通过与特异性生长抑素受体( SSTR )结合, 直接发挥作用; ②通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子,或者抑制肿瘤血管生成,或诱导肿瘤细胞发生凋亡而发挥间接作用。直接作用- 信息传导 SSTR 与配基结合后被激活,通过五个信息传导途径发挥其抗肿瘤作用[14] : 1、 cAMP 途径:所有的 SSTR 能与腺苷酸环化酶负性结合,降低胞内 cAMP 浓度,一般认为 cAMP 升高会引发肿瘤细胞的增殖。 2、磷酸蛋白磷酸酶途径: SSTR 被激活后,可上调该酶的活性,使酪氨酸激酶立即发生去磷酸化而失活。[14] Pollak M, Schally AV. Prac Soc Exp Biol Med, 1998; 217 (2) : 143~152 直接作用- 信息传导 3、 PTPase 的激活,酪氨酸激酶及磷酸酶通过使酪氨酸磷酸化而传导信息,酪氨酸激酶的活化刺激细胞生长及过度表达,而 PTPase 则能抑制这种作用。 4、细胞内 Ca ++变化: SSTR 通过抑制胞外 Ca ++内流,降低胞内 Ca ++浓度,而对肿瘤细胞的增殖发生抑制作用。 5、 SS 抑制基因转录, Todisco 等发现, SS 通过对早期反应基因如 c- fos 、 c- jun 的调节而抑制基因表达。直接作用- SSTR 的表达?绝大多数受奥曲肽抑制的肿瘤细胞表面均存在一种或几种 SSTR ,并且以 SSTR2 最常见[15] 。?运用放射自显像技术对活检标本进行分析,发现原发性肝癌及胆管癌均存在 SSTR 。?结直肠癌 SSTR 的阳性率约为 40% ,胃肠胰内分泌肿瘤亦存在大量的 SSTR ,其肝转移瘤仍是 SSTR 阳性[16] 。[15] Schaer JC , Waser B, Mengod G, et al. J Nucl Med, 1997 ; 70 (5) : 530~537 [16] Kurtaran A, Raderer M, Muller C, et al. J Nucl Med, 1997 ; 38 (6) : 880~888 间接作用- 抑制肿瘤细胞增殖?奥曲肽具有拮抗促肿瘤生长的激素或细胞因子的作用, 间接抑制肿瘤细胞增殖。包括表皮生长因子( EGF )、肝细胞生长因子( HGF )、胰岛素样生长因子 1( IGF- 1)、胃泌素、胆囊收缩素( CCK )、雌激素( E2 )、胰岛素等。? IGF-1 对多种肿瘤细胞有促增殖作用,奥曲肽一方面直接抑制肝细胞分泌 IGF-1 ,另一方面可诱导胰岛素样生长因子结合蛋白-1( IGFBP-1 )表达增加, IGFBP-1 与 IGF-1 结合后使 IGF-1 失活[17] 。[17] Ren SG, Ezzat S, Melmed S, et al. Endocrinology, 1992; 131 (5) 2379~2381