文档介绍：南方医科大学
博士学位论文
核苷(酸)类似物序贯治疗中乙型肝炎病毒耐药性的研究
姓名:王程
申请学位级别:博士
专业:内科学传染病
指导教师:侯金林
20070501
核苷类似物序贯治疗中乙型肝炎病毒耐药性的研究博士研究生:王程指导教师:侯金林教授摘要慢性乙型肝炎病毒腥境适澜缧粤餍校蛟谌嗽腥竟蛘炎进入核苷类似物治疗时代。阿德福韦酯的前体核苷酸类似物,除了可以有效地抑制吧局旮粗疲迥诤吞逋庋究都证实阿德福韦也可有效地抑制拉米夫定耐药毒株复制,成为第一个在全球批准上市用于拉米夫定治疗失效慢性乙型肝炎的口服核苷酸类似物。恩替卡韦,环戊酰鸟苷类似物,是继拉米夫定后的第二个获得批准上市均具有显著的抗饔谩近年来陆续有来自不同人群接受阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床资料,其中来自亚洲的资料提示接受阿德福韦酯治疗的患者耐药发生率高于全球多中心临床试验结果。临床研究分析了与阿德福韦酯耐药发生的相关因素,但不同的研究得出的结论各不相同,部分甚至相互矛盾。为了进一步了解和掌握福韦耐药情况,并探讨病毒学应答、G逖вΥ鸷桶⒌赂Nつ鸵┓⑸相关预测因素。我们对在本院就诊的患者进行了临床随访研究,,每年约有怂烙贖感染相关的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌。拉米夫定琇魑J第一个获得批准上市用于抗瘟频目诜嘁┪铮湮适辣曛咀怕砸倚透是阿德福韦,用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物,对于初治患者和拉米夫定治疗失效患者在临床实践中接受阿德福韦酯单一治疗的慢性乙型肝炎患者病毒学应答和阿德博士学位论文
、刺⒀G甯豶和随访中观察到名㈣.患者获得了早期病毒学应答颊自年至年在南方医院感染内科住院或门诊就诊的慢性乙型肝炎病人,所有患者均接受阿德福韦酯单一治疗超过个月,基线簅/,包括粜曰騂阴性慢性乙型肝炎患者,苷类似物初治患者和拉米夫定治疗失效患者。所有患者定期检测肝肾功能、俊⒀排嘁腋伪曛疚锛觳夂筒《灸鸵┬约觳狻D鸵┬约觳獠捎弥苯邪氤彩絇,对锝兄接测序,测序结果与ǖ赖腍序列进行同源性比对检测耐药变异因型耐药患者/,%颊呓邮馨⒌赂Nの3跏贾瘟疲琀基因/.,駽型甇%F骄鵄水平为/,痬/@追蚨鸵┳榛颊叩幕哐G錒%竦昧顺跏疾《狙вΥ。获得幕颊吆臀椿竦肐的患者在年龄、性别、蛐汀⒒逜水平、,,。获得停騃的患者获得完全病毒学应答的比率显著高于未获得停騃的患者.。包括核测序法,从患者血清中提取位点。,.ノE曰颊撸%为肝硬化患者,.ノ狧阳性患者。名%颊呶>苯硬庑蛉啡衔@追蚨ɑ疞平均血清轿..胶透斡不颊比例方面都没有显著性差异。跣曰颊呷〉贸跏疾《狙вΥ鸬谋嚷氏灾..ィ琍.。治疗第鲈率比〉肊的患者在治疗鲈率被竦贸跏疾《狙вΥ鸬谋嚷氏灾哂谖椿竦肊的患者患者的基线资料包健基因型、肝硬化与中文摘要¨
月时血清能交指椿虮3衷谡V的凇;竦肐的患者在治疗鲈潞随访过程中,对入选患者的肾功能进行监测,实验室生化学检查未提示与阿德福韦相关的肾功能损害。在接受阿德福韦酯治疗前,%,D龄、基线刺⒏斡不屠追蚨鸵┯氚⒌赂Nつ鸵┍湟斓姆⑸喙兀肝硬化是患者发生阿德福韦耐药变异的唯一的独立预测因素%:琍Α⒌赂Nせ蛐湍鸵┍湟煅粜缘幕颊咧校鸵┍湟煳坏阄猺,齬,齬魄,齬1狙芯吭例患者中检测到鲇氚⒌赂Nブ瘟葡喙氐谋湟的患者获得早期病毒学应答,.サ幕颊呋竦贸跏疾《狙вΥ穑%的患者患者是否获得完全病毒学应答无显著相关。患者在治疗第鲈禄竦贸跏疾《学应答是治疗第个月时是否获得完全病毒学应答的独立预测因素。患者获得腔竦肅的正向独立预测因素,而男性和拉米夫定耐药是患者获得的负向独立预测因素。%.名患者分别在治疗鲈潞个月时血清闯B氏灾哂谖椿竦肐的患者。出现踝#瘟频鲈碌睦奂艸阴转率分别为%,%和%。例出现踝5幕颊咧校竦肏血清学转换,治疗第、、个月的累计G逖ё;宦史直鹞%,%和%。嘁蛩胤治鎏崾荆耆ú《狙вΥ是踝5亩懒⒃げ庖蛩亍例%颊呔苯硬庑蚍ḿ觳獾桨⒌赂Nつ鸵┍湟欤6次应答失败或应答欠佳的患者,其中例既往曾接受过拉米夫定抗病毒治疗,并发生了基因型耐药,3踔位颊摺@追蚨鸵┗颊吆统踔位颊咴谥瘟位点蛂,经克隆测序鉴定发现颊咧芯觳獾絩耐药变异,同时检测到蛂单独或联合出现在同一株链上。本研究对邮馨⒌赂Nサヒ恢瘟频幕颊叩牧俅菜娣霉鄄斓%博士学位论文
获得完全病毒学应答。拉米夫定耐药患者接受阿德福韦酯单一治疗的耐药率显著高于初治患者;患者获得早期病毒学应答和/或初始病毒学应答可以预测患者远期持续血清学应答;阿德福韦耐药显著相关的危险因素包括年龄大、韦