文档介绍：发布日期 20130108 栏目化药药物评价>> 综合评价标题特殊药物的生物等效性评价作者杨劲[1] 张玉琥部门化药药学二部正文内容 1 、引言为指导药品研发,世界多国医药监管当局均制定了相应的指导原则,这些指导原则是对药品研发过程中共性问题的解答。生物利用度和生物等效性指导原则是这些原则中的重要一类,是评价制剂是否具有可替换性的重要评价准则。按照优选顺序, FDA 将评价指标按如下分类[1]: ①药代动力学终点指标 ic endpoint ②药效动力学终点指标 Pharmacodynamic endpoint ③临床终点指标 Clinical endpoint ④体外终点指标 In vitro endpoint 其中,药代动力学终点指标最为常用,目前通用的评价方法是置信区间法,当主要药代动力学参数对数转换后几何均值比的 90% 置信区间( 90%CI )在 80-125% 内时, 受试制剂吸收的速度和程度与参比制剂相当, 视为生物等效。药代动力学参数采用非房室矩方法计算。单剂量给药时,这些评价参数一般包括 AUC 0-τ、 AUC (0- ∞)、C max 、T max ,可以额外报告终端消除速率常数λ z和t 1/2 ;在稳态下测定常释制剂生物等效性的试验中,这些参数包括 AUC (0- τ)、C max,ss 和T max,ss [2]。但是,上述指导原则并不能适用于所有药物,例如前药、内源性药物、高变异药物、窄治疗窗药物等。这些特殊药物的生物等效性评价,在检测对象、试验设计(包括剂量选择)、试验控制、评价指标等的选择上,各自存在特殊性,各国监管当局已在研究和审评实践后形成了相应的指导原则,而且有些还处在不断更新完善之中。本文对当前的进展详述如下: 2 、特殊药物的生物等效性研究药物代谢物具有生物活性原则上,评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度,因为相对代谢物的 C max 而言,母体化合物的 C max 对检测剂型间吸收速率的差异通常更敏感[2,3] 。但是, 当药物的代谢物具有生物活性时, 以下情况代谢物的药代动力学参数也需要监测[3]: 1) 母体药物在生物基质中的浓度过低,无法被准确测定时,例如前体药物的吸收。此种情形下,生物等效性的评估以代谢物的浓度数据为依据,即受试药物和参比药物的代谢物的 AUC 0-τ、C max 几何均数比的 90%CI 应在 80-125% 内。这可能是用代谢物的浓度数据来确定生物等效性的唯一一种情况。如坎地沙坦酯片[4,5] 、阿司匹林、吗替麦考酚酯的生物等效性研究。 2) 药物的活性代谢物经由胃壁代谢或者其他体循环前代谢所形成,对药物的临床安全性和有效性有显著影响时。如维拉帕米、地***雷他定、洛沙坦[6]等。此时建议同时测定母体和代谢物的浓度。与前体药物不同, 此种情况下,代谢物的浓度数据仅作为参考,生物等效性的评估依据依然为母体药物的浓度数据,并计算置信区间。内源性药物内源性药物(如氨基酸、蛋白、脂类、激素等)的生物等效性评价需要注意的问题较多,某些问题仍存在争议并亟待解决。基线校正对于内源性药物,由于体内存在一个基底值,进行生物等效性时,应首先进行基线校正,以纠正本底水平引起的偏差。具体的校正方法,视药物不同而不同。给药后,如果药物的浓度水平远远高于基底值,可以不需要基线校正,但这种情况比较少。一般的校正方法为,在给药前测定该物质的初始浓度,在给药后再测定该物质的浓度,计算两者之差, 即为药物产生的净浓度。以校正后的药代动力学参数为基础, 计算两种制剂的几何均值比, 并计算 90% 置信区间。初始浓度通常取给药前空白样品浓度。如左甲状腺素钠[7], 以给药后的实测浓度值减去给药前 0h 、、的药物浓度均值作为真实值。具有昼夜节律特点的内源性药物, 如激素类药物, 可以采用点对点的校正。即在与给药后相同的采血时间点上,对服药前药物的基线水平予以测定,以给药前后相应时间点的浓度差作为药物产生的净浓度。以上两种浓度校正容易出现的问题是过度校正,即出现负值。出现负值的原因有两个[8]:①基线变化本身较大; ②外源性类似物的给药可能会影响内源性物质的产生水平,导致服药后基线降低。欧盟生物等效性指导原则[9] 指出,基线校正还可以用每一个给药后的 AUC 分别减去与之对应的基础水平的 AUC ,采用基线校正的 AUC 进行生物利用度计算,可以减少因血药浓度的基线过度校正产生负值所带来的较大误差。如药物辅酶 Q1 0 软胶囊的人体药代动力学及相对生物利用度研究[10] , 该文献同时采用了血药浓度基线校正和 AU C 基线校正的方法来评价辅酶 Q10 软胶囊的相对生物利用度。在进行生物等效性评价前,应事先规定基线校正的方法。对于