文档介绍：目 录
一、药物简介
二、研发历程
临床前研究简述
Ⅰ期临床研究简述
Ⅱ期临床研究简述
Ⅲ期临床研究简述
三、安全性及管理策略
四、逆转多药耐药机制
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阿帕替尼介绍
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药物简介
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片
商品名称：艾坦®
分子式：C25H27N5O4S
分子量：
作用机制：高度选择性竞争细胞内
VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号
转导，抑制肿瘤组织新血管生成
2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批
件（批件号2007L00842）
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
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阿帕替尼介绍
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Phase I
Phase II
Phase III
Pre-clinical
阿帕替尼: 胃癌、贲门癌
阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）
阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期已在开展）
阿帕替尼 : 乳腺癌（II期完成），结直肠癌（II期完成）
完成临床前药理
毒理IND资料
获得I期临床批件
I期临床研
究完成
获得II/III期临床批件
I期临床研究启动
II期（胃癌）研究完成
获批上市
III期（胃癌）
研究启动
II期（肝癌）研究启动
II期（胃癌）研究启动
III期（胃癌）
研究结束
II期肺癌研究
启动
2004
药理毒理
研究开始
阿帕替尼研发历程
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阿帕替尼介绍
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细胞能量异常
抵抗
细胞死亡
基因组不稳
定性和突变
持续的
增殖信号
持续
血管生成
逃避
生长抑制
侵袭&
转移
避免
免疫摧毁
无限复制
促进肿瘤
的炎症
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
血管生成是肿瘤生长的关键机制
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
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阿帕替尼介绍
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细胞能量异常
抵抗
细胞死亡
基因组不稳
定性和突变
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阿帕替尼介绍
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持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关
肿瘤前期
恶性肿瘤
肿瘤生长
血管
侵犯
静息
微转移
明显
转移灶
血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段
无血管期
血管形成
开关开启
肿瘤血管化
肿瘤细胞
侵犯血管
远端器官种植
继发血管形成
Clin Oncol,2001;19:1207-1225.
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阿帕替尼介绍
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Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.
VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生
VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用
VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应
VEGF与肿瘤的关系
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阿帕替尼介绍
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Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18..
VEGFR通路是最重要的血管生成通路
血管生成
淋巴管生成
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阿帕替尼介绍
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VEGF-VEGFR传导系统
是肿瘤血管生成中主要的信号通路
VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
VEGFR1 主要负责