文档介绍：药物非临床安全性评价
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药物的基本要求
安全、有效、质量可控
有效
安全
质量可控
Benefit / Risk
药理学
毒理学
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药物毒理学的研究领域
发现和识别药物 “潜在危害（potential hazard）”的“证据(evident)”
探讨作用原理，为解毒和安全使用提供“理论基础”
系统的毒性研究，明确安全性范围。
安全性评价（safety evaluation）和管理法规（regulation）及措施的制订。
毒性研究
毒理机制
毒理学资料
管理和控制
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毒性?
毒性反应的性质与靶器官?
药理作用的延伸?
NOAEL (No Obvious Adverse Effect level)?
毒性是否不可逆或不可控?
毒性反应是否可预测?
有无种属间的差异？
有无个体间的差异(基因多态性)?
药物毒理学研究关注的问题
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LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价
CS=候选药物选择 FHD=首次用于人
PD=产品决策 Submission=申报
Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
发现阶段
非临床阶段
临床阶段
I期
II期
III期
投放市场
Ⅳ期
CS
FHD
PD
LO
CE
靶标
确认
药物毒理学在药物评价中的应用
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1、药物的安全性评价一般分三个阶段
非临床安全性评价（GLP）
临床试验安全性评价（GCP）
临床应用安全性评价（ADR）
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药物非临床安全性评价
非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床前(Pre-clinical)安全性研究:
用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度以及其可逆性程度，
结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。
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2、药物非临床安全性评价的内容
体内的靶部位
药物
急性毒性
长期毒性
一般毒性
特殊毒性
（三致）
一般药理
（安全性药理）
全身毒性
局部毒性
刺激性
过敏性
致突变性
致畸性
致癌性
依赖性
免疫毒性
皮肤刺激、肌肉刺激、血管刺激、眼刺激、直肠刺激、***刺激等
ASA
PCA
免疫源性
制剂毒性
毒代动力学
Toxicokinetics
Safety pharmacology
general toxicity
Topical toxicity
Systemic toxicity
Single dose toxicity
Repeat dose toxicity
Immuno-
toxicity
Genetic toxicity
mutagenicity
Reproductive & develomental toxicity
carcinogenicity
Drug dependency
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3、药物非临床安全性评价的要求
试验管理应遵循GLP
发现毒性反应
找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量水平（NOAEL）
确定毒性靶器官
搞清毒性是否可逆
确定安全范围
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4、药物非临床安全性评价的程序
申请I期临床试验
单次给药毒性试验 ：一般用两种动物、两种给药途径。不强求精确的LD50，重视毒性反应。
重复给药毒性试验：两种动物，不短于临床拟用周期
安全性药理试验：核心组合
致突变试验：基因突变、染色体畸变、微核试验
生殖毒性试验：致畸敏感期试验需用两种动物
致癌试验：短期试验
其他毒性试验
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