文档介绍：门冬酶注射液治疗急性淋
巴细胞白血病临床研究
中山大学肿瘤医院血液肿瘤科
夏忠军
L-ASP的抗肿瘤机制
生化原理
●门冬酰胺(Asn)是蛋白质合成的重要氨基酸之
人体正常细胞能自身合成Asn,以满足细胞蛋白质合成的需要
●ALL细胞必需从细胞外血液循环中摄取Asn
AsP分解血液中的Asn,即可选择性地“饿死”肿瘤细胞
2分子信号途径
L-ASP特异性的抑制P70(sk)和4E-BP1,丝氨酸/苏氨酸激酶
相关核糖体蛋白的合成,进而影响mRNA翻译水平
L-ASP制剂的来源与生物学特性
许多植物、动物、微生物都能合成L-ASP,其中
E-coi和 Erwinia的合成效率最高
E. coli Asparaginase -tetramer
Km 29 M
Aspartic acid
AH
Glutamine
Km 900 HM
Glutamic acid
△H
L-AsP制剂的来源与生物学特性
不同来源的L-ASP半衰期差别很明显
总类
半衰期
持续时间
E Coi
3d
Erwinia
5d
PEG
存在的问题
异体蛋自的活性成分
相应制剂最初是从微生物发酵分离得
■注射用制剂都会引起广泛的免疫反应
包括中和和非中和性的IgG和IgM抗体,
I型致敏反应的IgE抗体
严重影响其临床应用治疗效果。
存在的问题
目前所用的门冬酰胺酶来自大肠杆菌,
■作为一个外源性的细菌蛋白质,用于
人体难免会引起强烈的免疫反应(据
统计这种反应高达73%),
制剂中蛋白的纯度有关
■影响了正常治疗的进行,甚至有时会
造成危及生命的过敏反应。
存在的问题
由于作为蛋白质的门冬酰胺酶半衰期仅约
为20小时,在人体极易被降解
为保持必要的药物浓度,患者必须接受经
常性的剂量补充
这也是引起和加剧肿瘤患者过敏反应的重
要原因之
门冬酰胺酶的临床应用受到了很大的限制
L-ASP的毒副作用及对策
临床观察结果
(1).Wo0观察35例ALL,应用Ecoi10000
IU/m2,qod,于诱导期使用6次,巩固期使用3次
维持期定期强化再每月注射(im)1次
结果:①22/35出现过敏反应;②抗体测定
在22例过敏者中,予6次LASP后已有20例抗体
定上升;同时,13例无过敏者,8例抗体上升,两
组无差异;③巩固阶段,过敏者的抗体上升率达
91%,无过敏者则为54
L-ASP的毒副作用及对策
急性胰腺炎
基本特征:用药后近期(24hr-2周)发生
急性腹痛者;血、尿淀粉酶升高;B超、CT
有胰腺水肿等改变
:化疗导致胰腺的酶被激活,造成自
身损伤
3预防:多数认为在使用L-ASP期间应低脂
欢食
:禁食,胃肠减压和改善胰腺循环等
L-ASP的毒副作用及对策
血栓形成
:L-ASP消耗了Asn后,肝脏合成纤维蛋白
原、抗凝血酶原(AT)、活性蛋白C等下降
从而引起纤维蛋白溶解能力下降,机体处于高
凝状态
:(1)于一定时间内检查FB、AT-Ⅲ等
(2)当F|B<
(3) Nowak etal:常规检查AT水平
发现予L-ASP第4-5针后,60%患儿
AT-Ⅲ下降,给予30u/KgAT后,
高凝状态纠正