文档介绍：髓母细胞瘤对维甲酸的敏感性差异及其内在分子机制付元山计:学位论文:表格:指导教师:李宏教授申请学位级别:博士学位专业名称:病理学和病理生理学论文提交日期:年论文答辩日期:年学位授予单位:大连医科大学学位授予时间:年评阅人乞答辩委员会主席:页插图:幅
丝年土月卫日学位论文作者签名:过查竺确的说明并表示谢意。签字日期:
论文一髓母细胞瘤维甲酸敏感性与其信号通路状态关系研究⋯材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯论文二甀谋砉垡糯奘蔚鹘诩捌溆胨枘赶赴鑫姿敏感性的关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯论文三甀档退枘赶赴鱿赴滴姿崦舾行浴材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯论文四跋喙氐鞍自谒枘赶赴鲎橹械谋泶镅芯俊四、结束语⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯五、附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯六、致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯
髓母细胞瘤对维甲酸敏感性差异的内在分子机制分析研究生姓名:寺旨导教师:指导小组:付元山李教授病理学与病理生理学要专业名称:宏刘佳摘背景与目的:髓母细胞瘤为好发于儿童期的中枢神经系统恶性肿瘤,具有快速增殖和高侵袭性的特点,是小儿死亡率最高的恶性肿瘤。该肿瘤大多出现在后颅窝的小脑蚓部,起源于小脑神经元前体细胞。常规治疗方案是在发现后进行手术切除辅以术后的化疗和/或放疗。近年来随着肿瘤准确定位水平的提高以及手术方式和放化疗方案的优化,改善了治疗的效果,患者生存率有一定程度的延长。然而,术后的高复发率和放化疗给患儿带来包括神经精神障碍等严重毒副作用,这已成为神经肿瘤学的治疗难题并明显降低了患者的生存质量。髓母细胞瘤属于原始神经外胚层肿瘤,怯捎谛∧陨窬上赴鲋骋斐:腿狈χ漳┓只致。在正常小脑发育过程中诸多信号通路都参与调控,在受到外源性信号影响后部分信号通路的异常使得前体细胞持续增殖且成熟阻碍,从而导致髓母细胞瘤的发生。由此可见,在合适的分化诱导剂的作用下,髓母细胞瘤有可能获得继续分化的潜能。因此,安全可靠的分化诱导剂可为髓母细胞瘤的化学治疗提供新的途径。研究表明,某些药物能够诱导髓母细胞瘤细胞分化并使其出现神经元或神经胶质细胞的形态学特点和相应的生物标志物。我们的前期研究结果显示,广泛存在于葡萄等天然食物中的白藜芦醇能够抑制髓母细胞瘤细胞生长,以剂量相关性方式诱导肿瘤细胞分化和凋亡;同时,伴有神经分化早期标志物神经配基屯淮ニ的表达和产生以及与神经发育和肿瘤形成有关的信号转导通路的活性改变。有关该化合物在中枢神经系统的脑肿瘤中的代谢形式和生物利用度正在探讨与白藜芦醇不同,全反式维甲酸是临床常规使用的分化促进剂。它中。
【是维生素难苌铮芄灰种扑枘赶赴鱿赴纳ぃ俳浞在胚胎发育、器官形成、精子产生、视觉和细胞分化中发挥广泛生效应,人体在动物食品如肉类和植物食品如胡萝卜中摄取获得。早究发现,维生素狈Φ亩锞哂兄琢龅囊赘行浴J笛楹土餍胁⊙也从多方面证实维甲酸活性缺失和反应性降低与多种肿瘤的发生具关性。同时,天然的或人工合成的维甲酸类药物在肿瘤动物模型中效抑制肿瘤发生的作用。肿瘤的发生包括细胞转化为非正常的强增殖能力的、去分化的细胞,由于维甲酸能够抑制细胞增殖,促进分化而在肿瘤化学治疗中作为一线促分化剂使用,并且在部分肿瘤中尤其是急性早幼粒性白血病中获得良好的效果。本实验室前期的研究结果也验证和支持前述的结论,维甲酸的促分化作用与凋亡基因桶籽2∫种埔蜃,的表达,端粒酶的活性均相关。但是,本实验室以及其它学者的研究也表明,维甲酸对髓母细胞瘤的作用有明显的差异,即部分髓母细胞瘤出现增殖抑制和分化倾向而其它则对维甲酸的反应性差甚至没有反应。迄今为止,尚未阐明导致这种现象的内在分子机制。业已发现,维生素视黄醇肴颂搴笞1涑墒踊迫倬趸成全反式维甲酸N姿岬囊├碜饔猛ü其信号传导通路实现:维甲酸脂溶性特点使得外源性维甲酸直接由细胞外基质透过细胞膜进入胞浆,而内源性维甲酸则由视黄醛脱氢酶谙赴诤铣伞O胞内的维甲酸有两种命运:被代谢酶分解为极性产物而排出胞外,或与胞浆内的维甲酸受体结合蛋白结合进而入核与维甲酸受体形成复合物。维甲酸受体是核内转录因子,能与下游基因的启动子区域的维甲酸反应元件琑结合,引发相应基因的转录,最终实现维甲酸的生物学效应。可见,;其中,甀的功能主要