文档介绍：分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗
WHO 2000年
全球新诊断癌症 1000万人
发展中国家 530万人
发达国家 470万人
预计2020年
全球癌症生存者 3000万人
全球年新发病率 1530万人
发展中国家占 930万人（61％）
全球年死亡患者 980万人
发展中国家占 670万人（68％）
细胞毒药物: 依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。
靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强。
Antisense DNA
Cytoplasm
mRNA
DNA
protein
分子靶点药物与实体瘤(已上市)
靶点
药物
Angiogenesis
Endostatin （2006 NSCLC CHN）
Bevacizumab （2004 CRC）
EGFR/
HER2
Gefitinib （2003 NSCLC）Erlotinib （2004 NSCLC ）
Trastuzumab（1998 bc）
Cetuximab ( 2004 CRC 06 SCCHN )
Bcr-Abl
Glivec（2002 CML， GIST）
RAF/MEK/ERK
/VEGF /PDGF
Sorafenib (2005 RCC)
EGFR/VEGFR/RET
Vandetanib （2006 MTC ）
VEGF-R1-/PDGFR-β
/KIT/FLT-3/RET MEK
Sunitinib(Sutent ) (2006 Rcc GIST)
CD20
Rituximab(1996 NHL) Zavalin(2002 NHL) Baxxar(2003)
肿瘤分子靶向治疗策略
癌基因、抑癌基因
生长因子及其受体
肿瘤血管生成因子
蛋白激酶及信号传导通路
法尼基蛋白转移酶
端粒及端粒酶
DNA 拓扑异构酶
泛素化途径调控因子
DNA引物酶
组蛋白去乙酰化酶等
找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点
肿瘤分子靶向治疗策略
设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特异结合；
*高亲合力；
*分子量小易在瘤组织内通透；
*稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期;
*与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。
由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。
分子靶向治疗药物分类
按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小分子化合物。
单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等
小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等
肿瘤分子靶向治疗面临的挑战
如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？
如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？
肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。
在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。
小分子靶向药物
作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物；
目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。
小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。
伊马替尼治疗GIST的作用机制
P
P
P
P
ATP
表达
伊马替尼
激酶区
伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点
从而阻止了底物磷酸化及信号转导
信号缺失抑制了细胞的增殖和存活
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.
Scheijen and Gr