文档介绍：作用机制
MTX
MTX
RFC
[MTX]>20umol/L
MTXPG
GGH
还原性叶酸载体（reduced folate carrier,RFC）
甲氨蝶呤聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamate synthetase,FPGS）
MTX多聚谷氨酸（methotrexate polyglutamine，MTXPG）
γ谷氨酸水解酶（gammaglutamylhydtrolase，GGH）
FPGS
Glu (2~7)
胞外
胞内
MTX及其MTXPG通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）活力，使N5，10-甲酰四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成
药代动力学
用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时～5小时血药浓度达最高峰，～1小时。血浆蛋白结合率约为50%，本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；约10%通过胆汁排泄，T1/2α为1小时；T1/2β为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨喋呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差别极大，老年患者更甚。
药物相互作用
1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与本品同用，可增加肝脏的毒性。
2、由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，在痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量；
3、本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药同用时宜谨慎；
4、与保泰松和磺***类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现；
5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可减少其吸收；
6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增多，同此应酌情减少用量；
7、氨苯喋啶，乙***嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用；
8、与***尿嘧啶同用，或先用***尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，4～6小时后再用***尿嘧啶则可产生协同作用。同样本品如与左旋门冬酰***酶合用也可导致减效，如用后者10日后或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰***酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。
在血液科的临床应用
各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓瘤；
鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯。
选择 HD-MTX 的理由
胞内浓度/转运方式
MTXPG聚集量和长链MTXPG数量
脑脊液MTX浓度
长期EFS
主动转运
被动扩散
当MTX血浓度超20μmol/L时，药物可直接由血渗透至细胞内，且通过抑制游离MTX由胞内向胞外流动，保持胞内足够的浓度，克服由于RFC功能下降引起的耐药；另外，这一浓度可抑制DHFR的代偿增高。
转运方式：
胞内浓度/转运方式
常规剂量的MTX 通过细胞膜上的还原叶酸盐载体(RFC) 进入细胞内,当胞外药物浓度达到0. 05～0. 10 μmol/L ,受体转运率已达最大。
Evans等报道在HDMTX治疗过程中，血浆MTX浓度高于16μmol/L的ALL患儿，其治疗失败的危险性降低，提示达到胞外高浓度MTX的重要性。
J Clin Oncol, 1990, 8: 1115-1119
Leuk Res, 1997, 21: 435-437