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第六章食品中化学物质的基础毒性评价
毒理学是一门实验科学。本章介绍最基本的毒理学试验,包括系统毒性和局部毒性的研
究。基础毒性是与特殊毒性相对应的,特殊毒性主要是指致癌作用、致突变作用、致畸和生
殖毒性等。基础毒性研究是化学品安全性评价和危险性评价的重要组成部分。另一方面,对
外源化学物系统毒性研究可能发现其毒作用的靶器官,为进一步的靶器官毒理学研究和中毒
机制研究提供线索。
第一节急性毒性试验
急性毒性试验是毒理学研究中最基础的工作,是我们了解外源化学物对机体产生的急性
毒性的根本依据。1927年Trevan引入了半数致死量(LD50)的概念来评价急性毒性,此后,该
指标得到广泛应用,并成为急性毒性的主要指标。化学物的急性毒性资料对于安全性评价及
化学物管理方面非常重要。对急性毒性试验程序国际上和我国已有一些法规。以下就试验程
序的基本原则和进展作一介绍。
一、急性毒性和急性毒性试验的目的
急性毒性是指实验动物一次接触或24小时内多次接触某一化学物所引起的毒效应,甚至
死亡。对于上述定义中的“一次”接触在经呼吸道与皮肤染毒时,指在一个规定的期间内使实
验动物持续接触化学物的过程。而“多次”的概念是指当外源化学物毒性很低时,即使一次给
予实验动物最大染毒容量还观察不到毒性作用,同时该容量还未达到规定的限制剂量时,便
需要在24小时内多次染毒,从而达到规定的限制剂量。
急性毒性试验的目的:
1. 评价化学物对机体的急性毒性的大小、毒效应的特征和剂量-反应(效应)关系,并根
据LD50值进行急性毒性分级。
2. 为亚慢性、慢性毒性研究及其他毒理试验接触剂量的设计和观察指标的选择提供依
据。
3. 为毒作用机制研究提供线索。
通过外源化学物的急性毒性试验,可以得到一系列的毒性参数,包括:①绝对致死剂量
或浓度(LD100或LCl00);②半数致死剂量或浓度(LD50或LC50);③最小致死剂量或浓度(MLD,
LD01或MLC,LC01);④最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0),或称为最大非致死
剂量(MNLD)。以上4种参数是外源化学物急性毒性上限参数,以死亡为终点。此外,还可
以得到急性毒性下限参数,即:⑤急性毒性LOAEL(观察到有害作用的最低剂量);⑥急性毒
性NOAEL(未观察到有害作用的剂量)。这两个参数则是以非致死性急性毒作用为终点。因
此,急性毒性试验可以分为两类。一类是以死亡为终点,以检测受试物急性毒性上限指标为
目的的试验,这类试验主要是求得受试物的LD50值。另一类急性毒性试验检测非致死性指标。
二、经典急性致死性毒性试验
OECD(1987)关于经典急性毒性试验规定如下。实验动物首选大鼠。应设足够的剂量组,
至少3组,组间有适当的剂量间距,产生一系列毒性和死亡率,以得到剂量-反应关系和求得
LD50。每组至少同性别5只动物,如用雌性动物,应未产和未孕。限量试验剂量为2000mg/kg
体重,用雌雄各5只动物进行试验。观察期14天,临床观察每天至少一次,观察皮肤、被毛、
眼睛和粘膜改变、呼吸、循环、自主和中枢神经系统、四肢活动和行为方式的变化,特别要
注意有无震颤、惊厥、腹泻、嗜睡、昏迷等现象。准确记录死亡时间。于染毒前、染毒后每
周和死亡时测定体重。所有的动物均应进行大体尸体解剖,并记录观察到的全部病变,存活
24小时以上的动物必要时进行组织病理学检查。可用任何一种公认的统计学方法计算LD50的
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值及95%的可信限范围,如B1iss法,Litchfield和Wilcoxon法,Finney法,Weil法,Thompson
法,Miller和Tainter法等。
有关经典急性致死性毒性试验的要点如下:
1. 实验动物选择和处置试验要求健康成年实验动物,一般是在小鼠、大鼠等动物中
测半数致死量,并在狗中观察毒性反应。一般啮齿类动物年龄与体重相关,故可以用体重表
示动物年龄。急性毒性试验一般用大鼠180~240g,小鼠 18~25g,家兔 2~,豚鼠 200~
250g,狗10~15kg。不同品系的同种动物年龄相同会出现体重不同,以小鼠为例,纯系小鼠
如C57BL/6、BALB/C体重较小,而同年龄的昆明种小鼠则体重较大。试验动物体重变异范
围不应超过平均体重的20%。所用实验动物应当是雌、雄各半,雌性实验动物要求是未经交
配和受孕的。如果发现受试化学物急性毒性有性别差异时,应分别求出雌性与雄性动物的
LD50值。如果试验是为致畸试验作剂量准备,也可仅做雌性动物的