文档介绍：泸州医学院
硕士学位论文
托吡酯在血清和脑脊液中药代动力学的比较性研究
姓名:许飞
申请学位级别:硕士
专业:神经病学
指导教师:孙红斌
20070501
一中文摘要
第一部分
托吡酯在血清及脑脊液中药物浓度测定的方法学研究
目的建立测定血清和脑脊液(cerebrospinal liquid,CSF)中
托吡酯(topiramate,TPM)药物浓度新的检测方法即气相色谱-质谱法
(GC-MS),为进行TPM的药代动力学研究和临床药物浓度监测奠定基
础。方法采用乙酸乙酯提取样品,盐酸阿米替林作为内标,氦气为
载体,;。升温程序:柱温150℃恒
温2min,以20℃·min-1的速率升温至280℃。以电子轰击离子源(EI),
选择性离子监测(SIM)模式分别选择M/Z为324和202的碎片离子对TPM
和阿米替林进行检测。结果在血清及CSF中无干扰TPM测定的内源性
物质,~·ml-1,线性关系
良好(r=),·ml-1,血清样品检
测的日内RSD≤%,日间RSD ≤%,萃取回收率平均值为
%,% ;CSF中TPM标准曲线范围为
~·ml-1,线性关系良好(r=),最低定量限为
·ml-1,CSF 样品检测的日内RSD≤%,日间RSD≤%,
%,%。结论本实验
成功地建立了TPM在血清及CSF中药物浓度检测的GC-MS法,各项指标
均符合生物样品分析测定要求,专属性强,灵敏度高,重复性好。该
方法适用于临床药物动力学研究和常规的TPM临床药物浓度监测。
关键词托吡酯气相色谱-质谱法血清药物浓度脑脊液药物浓度
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第二部分
不同剂量 TPM 顿服在 Beagle 犬血清和 CSF 中药-动学的比
较性研究
目的(1)观察不同剂量 TPM 在 Beagle 犬血清中药代动力学
(ics,PK)特征;(2)观察不同剂量 TPM 在 Beagle 犬
脑内药代动力学特征;(3)比较不同剂量 TPM 同期在血和脑内药代动
力学变化的差异及其相关性,以探索血脑屏障对 TPM 在脑内代谢的影
响;(4)探索不同剂量 TPM 在血清和脑内药代动力学的不同变化。方
法(1)将 6 月~12 月龄、体重 kg~ Beagle 犬 12 只随
机分为 3 组,每组 4 只,雌雄各半,分别给予 TPM10mg·kg-1、20mg·
kg-1、40mg·kg-1 灌胃顿服,于用药前 0 点、用药后 、、、
1、、2、4、6、10、14、20、26、36h 同时抽取血清及 CSF 标本;
(2)用 GC-MS 检测所采集的血清和 CSF 标本中 TPM 药物浓度;(3)
用药物代谢动力学软件 程序处理药-时数据,拟合房室模型,
计算药物动力学参数,峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)取实测值,
运用 SPSS 软件包中 Wilcoxon 符号秩和检验、成组设计多样本比较的
秩和检验和直线相关与回归检验,对各组 TPM 在血清和 CSF 中的主要
药代动力学参数进行统计学分析,以 P< 有统计学意义,P<
有显著性差异。结果(1)经过时-药浓度和药-时曲线以及据此所计
算出的药代动力学参数比较,低、中、高剂量顿服给药后在血清中除
Cmax 随剂量增加而呈正相关增高外, 其余主要药-动学参数无统计
学差异,Tmax 均为 ,提示在各剂量顿服给药后在 Beagle 犬血
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清中 TPM 均呈线性药代动力学特征;(2)在血清中 TPM 药物浓度清
除至 Cmax 的 1/10 以下在低、中、高剂量组均为 14h 左右,而在 CSF
中 TPM 药物浓度清除至 Cmax 的 1/10 以下为 14h~20h;(3)低、中、
高剂量顿服后在 CSF 中 Cmax 所占血清中的比值分别是 %、%、
%,提示 Cmax 在低、中剂量随着给药剂量增加,在 CSF 中 Cmax
比值增加;随着 TPM 给药剂量的继续增加,在高剂量组 CSF 中的 Cmax
的比值不再增加,反而较中剂量组明显下降;(4)低、中剂量顿服给
药后在 CSF 中 TPM 药-动学特征亦呈线性,但在高剂量组 CSF 中的