文档介绍：浙江大学
博士学位论文
氟伐他汀调节内皮细胞与T细胞之间信号转导的作用研究
姓名:吴丽花
申请学位级别:博士
专业:外科学(普通外科)
指导教师:郑树森
20050201
前言环孢素和壬绦庖咭种萍恋牧俅灿τ檬蛊鞴僖浦渤晌O质担⒓ù学改变因移植器官的不同而有其器官特异性表现,如在肾脏表现为增生性血管病变和间质纤维化,最终发生硬化性改变:在心脏表现为移植物血管病,心肌肥大和纤维化,后两者的改变均为心肌缺血所致;在肝脏表现为闭塞性动脉内膜炎和胆管缺失,汇管区的纤维化,尽管对移植物慢性血管病变的发病机理还知之甚少,但有大量的事实都支持移植物慢配程度密切相关。研究认为,移植物慢性血管病变的启动起源于内皮细胞,病变的发展是反复血管内皮细胞激活、损伤、增殖和修复以及细胞外基质蛋白沉着的结果。众所周知,移植物内的微血管内皮细胞以其独特的解剖位置暴露于供受体免疫系统之间,具有表达内皮,并释放一系列细胞因子,招募更多的炎性细胞浸润,使内皮细胞成为细胞免疫和体液免疫攻击的靶标。活化的内皮细胞可进一步增加内皮细胞抗原、细胞粘附分子和趋化因子的表达,增加单核细胞的粘附和赴幕罨U庵帧把字⒎从Α庇挚山徊奖涣馨拖胞分泌的细胞因子所强化,从而使更多的淋巴细胞和巨噬细胞拈附于血管壁。巨噬细胞释地推动了临床器官移植的发展。随着组织配型和器官保存的进步、急性排斥和机会性感染的有效控制,患者及移植物甏婊盥手鹉晏岣摺H欢鞴僖浦不颊叩某て诖婊盥什⒚有很大程度的改变,甏婊盥式鑫ァH绾翁岣咭浦参锍て诖婊钫晌F惹行枰=决的问题。影响移植物长期存活的主要因素是移植物慢性排斥反应。慢性排斥反应的组织在胰腺表现为移植物血管的慢性炎症变化,胰腺腺泡组织的纤维化和丧失。但是,它们具有共同的病理特征,即移植物慢性血管病变和器官实质纤维化。性血管病变的发生是一个主要由免疫学因素介导的损伤,非免疫学因素则加速移植物慢性血管病变的发生和发展。以心脏移植来说,移植物慢性血管病变仅局限于供体部分的血管结构,而不累及受体自身的血管,而且移植物慢性血管病变的严重程度与狣坏愕拇蚆类分子以及内皮细胞抗原的能力,并通过表达类分子的方式作为抗原递呈细胞せ钛返氖芴錞细胞,致使赴推渌庖呦赴缇奘上赴冉蟮浙江大学博士生学位论文
心脏移植中,在免疫抑制剂治疗的情况浦参锕谧炊霰谌钥杉訲细胞活化。从放的细胞因子和生长因子包括、狟、、榷际茄9芷交∠赴强大有丝分裂原。这种“修复期”的结果是平滑肌细胞的增殖和细胞外基质蛋白的沉积,最终破坏血管结构。可以说,内皮细胞来源的信号将显著影响免疫反应的启动、进展和结果,移植器官的组织学和功能改变,很大程度上取决丁浦参镅9苣谄は赴罨退鹕顺度。近来研究认为,移植物中的血管内皮细胞不仅是移植受者效应赴囊桓鲋匾4碳原,而且能传递常规免疫抑制剂如荒茏瓒系拇碳ば藕牛蚨鳦不能抑制这些胞分泌细胞因子。与此一致,临床移植资料表明:以;〉恼婷庖咭种浦瘟乒中,仍有%~%器官移植患者将出现以移植物慢性血管病变为主要特征的排斥反应。在发生排斥反应的移植物中分离出赴刑逋馀嘌峁⒄庑┫諸细胞的活化和增同样殖不受囊种疲幢硐殖龆訡的抵抗性。研究报道,在重症联合免疫缺陷疾病小鼠移植血管化的人类皮肤,同时联合移植另一人类赴异基因峁允荒茏瓒险庑┤死郥细胞对异基因皮肤血管结构的破坏。此外,体外研究发现异基因血管内皮细胞能刺激。细胞的增殖,该增殖反应对蔷叩挚剐缘模欢珻能抑制异基因单核细胞刺激引起的一细胞的增殖。这些研究结果足以说明内皮细胞在介导细胞挚剐灾械淖饔谩在内皮细胞来源的多种信号中,趋化因子引起人们极大的兴趣。白细胞粘附于内皮并穿过血管内皮的游走迁移过程是一个在时间和空间上相整合的多步骤过程,受血管内皮细胞表达的趋化冈子和粘附分子的调节。趋化因子不仅可调节细胞的游走和浸润,而且能直接活化赴墓δ埽悦庖呦低车淖陨砦榷ā⒀字⒎从Φ慕唐鹱胖匾W饔谩8萜涞一、第二个半胱氨酸之间所含其它氨基酸的个数,趋化因子至少可分为、等汀F渲蠧裂趋化因子大多数趋化粒细胞,尤其是培和≡裥宰用于骰蜃邮芴骰馨拖赴蜓仔宰橹技⒍ㄎ弧T谧陨砻庖性疾病的炎性损伤部位、发生急慢性排斥反应的移植物中均可见粜訲细胞的聚集,在移植物血管病变中可见血管内皮细胞表面骰蜃拥那勘泶锇樗鍯掰浙扛大学博士生学位论文
赴螅砻鞲美嗲骰蜃蛹捌涫芴逶谝⒀字⒓耙浦参镅9懿”渲杏凶胖匾W饔谩共培养内皮细胞和植物血凝素碳さ耐庵苎5ジ龊讼赴谂嘌褐屑尤隒,模胞活化,分泌,而⒉荒芤种艻的表达。由此,血管内皮细胞通过表达猅而且也介导了活化赴訡的抵抗性。尽管趋化因子引发赴罨鲋车幕粕杏移植物的存活产生深远的影响。于高胆固醇血症的治疗。在器官移植术后,由于激素和让庖咭种萍恋挠τ茫哐V症的发生率远远高于普通人群,而高血脂症促进了移植物血管病变和慢性排斥反应的进程。为了积极防治高血脂症和