文档介绍：SOOCHOW UNIVERSITY
博士学位论文

论文题目负性免疫分子 TIM-3 和细胞因子 IL-33 在
T 细胞介导的肿瘤免疫中的作用及机制
研究生姓名高鑫
指导教师姓名卢斌峰张学光
专业名称免疫学
研究方向肿瘤免疫
论文提交日期 2013 年 3 月
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II
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负性免疫分子 TIM-3 和细胞因子 IL-33 在 T 细胞介导的肿瘤免疫中的作用及机制中文摘要

中文摘要

肿瘤是一种慢性渐进性的常见严重危害健康的疾病,以其生长迅速,高转移
性,治愈率低及易复发为特性。近几十年,尽管手术切除术、化学疗法和放射治
疗技术,及其它治疗方法在不断改进和发展,但肿瘤的有效治疗仍然是个难题。
近年来,肿瘤的免疫治疗为肿瘤治疗开拓新的途径。然而免疫治疗的最大障
碍是肿瘤免疫抑制,尤其具有很强免疫抑制作用的肿瘤微环境。肿瘤细胞和浸润
在肿瘤局部的免疫细胞,新生血管及其内皮细胞(BECs),肿瘤相关的成纤维细胞
(CAFs)及细胞外基质,共同构成了肿瘤微环境。肿瘤微环境的一个主要作用是在
肿瘤局部形成了一个免疫抑制的环境,消弱了免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤,例如
肿瘤局部大量调节性 T 细胞(Tregs)及髓系来源的抑制性细胞(MDSC)的聚集,
各种抑制性细胞因子的产生,以及耗竭性 T 细胞的形成。这一切,使得肿瘤细胞
逃逸了免疫系统的杀伤作用,最终造成了肿瘤细胞的免疫逃逸。因此,充分的认
识肿瘤微环境的免疫抑制分子机制,有助于寻找能增强抗肿瘤免疫的分子靶点。
TIM-3,属于 T 细胞免疫球蛋白粘蛋白分子(T cell immunoglobulin-and
mucin-domain-containing molecules,Tim)家族的一员。人类 TIM-3 分子是由 301
个氨基酸组成的Ⅰ型膜蛋白,包括一个 Ig 样 V 区的 N-端(富含半胱氨酸),一个
富含丝氨酸和苏氨酸的粘蛋白区,一个跨膜区,以及一胞内区。TIM-3 表达于辅助
性 Th1、Th17 细胞,及 CD8 T 细胞。是一个负性调节分子,在与其配体结合凝集
素 9(galectin-9)作用下,抑制 Th1 及 Th17 免疫应答并引发外周免疫耐受。最近,
TIM-3 分子被认为可以作为耗竭性 T 细胞的表面标志之一,并且在肿瘤微环境内
耗竭性 T 细胞中发挥重要作用。因此,本论文第一部分以 TIM-3 及人非小细胞肺
癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)为切入点,研究肿瘤微环境中的耗竭性 T
细胞及其对肿瘤的影响。
肿瘤的免疫治疗可以通过对肿瘤微环境的改变,使得免疫细胞重新恢复对肿
瘤细胞的杀伤作用。本论文第二部分以白细胞介素 33(interleukin 33, IL-33)为研
究对象,揭示其在肿瘤微环境中的抗肿瘤作用。IL-33 属于白细胞介素 1(Interleukin
1,IL-1)细胞因子家族成员。组成性表达于一些构成了我们机体第一道防御的上皮
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中文摘要负性免疫分子 TIM-3 和细胞因子 IL-33 在 T 细胞介导的肿瘤免疫中的作用及机制
及内皮细胞。除此之外,还表达于一些坏死的细胞及活化的免疫细胞,如巨噬细