文档介绍：中国协和医科大学;中国医学科学院
博士学位论文
微生物来源的白细胞介素-1受体拮抗剂的筛选与研究
姓名:王蓉
申请学位级别:博士
专业:微生物与生化药学
指导教师:吴剑波
前言面受体起作用。第三个成员是具有信号转导功能。型受体,又称为赴芴澹衰减子的作用,又可称为“假性”受体癲”早在上个世纪七十年代,人们就发现了一种淋巴因子激活因子,此后又有人提出胸腺细胞激活因子、赴巴激活因子。经过大量工作证明,上述细胞因子及其他不同名称的相关因子均为同一物质,,它很可能是已知细胞因予系统中的“中心系统”⋯。、炎症、自身免疫、组织损伤等过程中起着关键性的作用。它与许多疾病的病理变化过程相关,如败血性休克、风湿性关节炎、炎症性肠部疾病、移植物抗宿主疾病、发热、痛风、牛皮癣等等!薄R虼耍凇R恍┘膊〉闹瘟浦校白细胞介素一易逵腥龀稍薄G傲秸叻直鹗荌被嵝蛄型葱灾挥性ィ尽管如此,它们在三维水平上结构相关,均与一种细胞表受体拮抗剂它与.】被嵝蛄械耐葱晕!%,与—耐性低于%,它可以特异性结合猯受体而无任何激动剂作用,相反可以消除或减轻猯生物效应,从而影响机体的病理生理现象”“。褪芴搴虸褪芴錥型受体又称为赴芴澹猯结合,但不转导信号,事实上陌獠糠殖莆?扇苄允芴澹介素一】——降低—殉晌R恢钟行У氖侄巍白细胞介素一芴现在已鉴定有两种类型:械A薎涂扇苄允芴和型可溶性受体和以和虸⋯薄啊,~
型受体和型受体在机体的【W刺图膊∏榭鱿戮用到临床研究和寻找用丁治疗,一榈嫉募膊〉淖韵赴细胞表达卜K蔷阆赴砝龅氖芴寰鞍酌盖懈疃摹氖拷仙伲;逖废乃桨旖系停源耸笽【.~R籭挠τ醚芯渴艿较拗啤胞巾克隆并表达了鼠难芯垦杆俜⒄赴细胞、狵赴⒗コ嫦赴⒘疵咕等⋯””】。这样,皋因工程方法,。的重组籰ソケ挥素芴遛卓辜恋难芯恳籪】。随着人们对受体的分峁埂⑹芴迮涮遄饔没啤⑿蛔5纪揪兜牟欢仙钊肴鲜叮檬芴褰幸┪锷杓坪徒合高通量技术筛选药物成为更加合理的药物丌发于段。立的筛选模型筛选到具有拮抗剂活性的薄年,有报道利用拈抗剂的筛选,从小分于肽库中筛选到了具有拮抗剂作用的小肽”“。年,报道了从链霉菌发酵产物中筛选到了二:个有拈抗剂作用的小分子化合物R阎;衔騃结合的“缓冲剂”。蚋捉岷螴贘常细胞。一统中幕⊙芯考阺热嗽贑细笽猯““。后来又有报道在不同的表达系统中表达年实验室利用赴泶锏腎猯受体建惺芴”“。这些表明。芴遛卓辜恋难芯坑胴⒎⑹窍嗟被跃的,并且得到了显著的进展。在,足可与一虸菀捉岷螴,而薄幽猯
本所自年开展了类似的研究工作,利用昆虫细胞和链霉菌表达涂扇苄允芴澹⒔⒘似滢卓辜恋纳秆本工作是对上述模型筛选到的具有拈抗受体活性筒株的代谢产物进行提取、分离纯化,并对活性物质做了进一步的化学研究和药理活性研究。模型⋯·薄
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可溶性受体。性自塑照金耋受佳建立苎宣趔筛选模型中筛选到的墼垡摘要和核磁共振谱鉴定姆肿邮胶徒峁故健R灰紫赴樗匾是一种具有广泛的生物学活性的重要的白酶切割可产生其可溶性形式,即涂扇苄允芴搴虸本论文工作分两个部分。菌档拇徊锏纳钊胙芯俊@蒙秆∧P徒谢钚愿含有植煌牡ヌ亲榉帧@媚荷追ú舛硕嗵堑型筛选出来为首次报道。├硎笛橹っ鞲没衔镌诩毙匝细胞因子,参与多种病理过程,如炎症、感染、发热、败血性休克、自身免疫性疾病等等。:褪芴搴蚻褪芴濉O赴砻媸芴宓陌獠糠志第一部分是对从以コ嫦赴泶锏男∈驣型可溶踪,对的发酵液进行了提取、分离、纯化,最终得到具有拮抗剂活性的。经化学检验、蛋白质电泳、。利用毛细管气相色谱法分析出第二部分是对从以链霉菌表达的人涂扇苄园紫赴介素一芴褰⑥卓辜辽秆∧P椭猩秆〉降恼婢代谢产物的深入研究。利用筛选模型进行活性跟踪,对的发酵液进行了提取、分离、纯化,最终得到具有拮抗剂活性的MüK胤治觥ⅰ贤夤馄住⒑焱夤馄住⒅势知化合物ù幼韵赴樗匾受体拈抗剂模症方面表现良好的抑制作用。ū砻对一些肿瘤细胞具有杀伤作用。按照前药理论,对辛艘徊发提出了很好的思路。化学结构改造得到猻馕=窈的进~步的丌分子量。
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拮抗剂的筛选与研究第一部分鼠源桶紫赴樗匾受体
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