文档介绍：第十三章线粒体疾病
线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器,在许多疾病状态下,线粒体的结构和功能都会发生相应的改变,并成为疾病病理变化的一部分。另一方面,线粒体的异常也可能成为疾病发生的原因,这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病称为线粒体病(mitochondrial disease)。除线粒体基因组缺陷可直接导致的疾病外,编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病,但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。目前发现还有一类线粒体疾病,可能涉及到mtDNA与nDNA的共同改变,认为是基因组间交流的通讯缺陷。
第一节疾病过程中的线粒体变化
线粒体对外界环境因素的变化很敏感,一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。例如在有害物质渗入(中毒)、病毒入侵(感染)等情况下,线粒体亦可发生肿胀甚至破裂,肿胀后的体积有的比正常体积大3~4倍。如人体原发性肝癌细胞癌变过程中,线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体;缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等;坏血病患者的病变组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大的线粒体的现象,称为线粒体球;一些细胞病变时,可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质,有时可见线粒体基质颗粒大量增加,这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡;如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化,从而导致功能上的改变;氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递,造成生物氧化中断、细胞死亡;随着年龄的增长,线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。在这些情况下,线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一,成为分子细胞病理学检查的重要依据。
第二节线粒体疾病的分类
根据不同的立足点,线粒体疾病可以有不同的分类。从临床角度,线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统;从病因和病理机制角度,线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。生化分类是根据线粒体所涉及的代谢功能来进行的,常分为以下五种类型:底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传递过程缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷;遗传分类是根据缺陷的遗传原因来进行的,可分为核DNA(nDNA)缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷三种类型。
一、生化分类
根据线粒体所涉及的代谢功能,线粒体疾病可分为以下5种类型:底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷(表13-1)。
表13-1 线粒体疾病的生化分类
肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)缺陷
肉碱缺陷(肉碱转运体缺陷)
丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC)缺陷
β-氧化缺陷
延胡索酸酶缺陷
乌头酸酶缺陷
α-酮戊二酸脱氢酶缺陷
复合体ⅠⅤ
复合体Ⅱ
复合体Ⅲ
复合体Ⅳ
复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷
Luft’s病
复合体Ⅴ缺陷
二、遗传分类
根据缺陷的遗传原因,线粒体疾病分为核DNA(nDNA)缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型(表13-2)。
表13-2 线粒体疾病的遗传分类
缺陷位置
遗传方式
遗传特征
生化分析
NDNA缺陷
组织特异基因
孟德尔式
组织特异综合征
组织特异单酶病变
非组织特异基因
孟德尔式
多系统疾病
广泛性酶病变
mtDNA缺陷
点突变
母性遗传
多系统、异质性
特异单酶病变
广泛性酶病变
缺失
散发
PEO,KSS,Pearson
广泛性酶病变
NDNA和mtDNA联合缺陷
多发性mtDNA缺失
AD/AR
PEO
广泛性酶病变
mtDNA缺失
AR
肌病、肝病
组织特异多酶病变
注:PEO:进行性眼外肌麻痹;KSS:眼肌病;Pearson:骨髓/胰腺综合征
第三节 mtDNA突变引起的疾病
线粒体病是一组多系统疾病,因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强,故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征,如果病变以中枢神经系统为主,称为线粒体脑病;如果病变以骨骼肌为主,称为线粒体肌病;如果病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌,则称为线粒体脑肌病。线粒体疾病通常累计多个系统,表现型有高度差异。
mtDNA与nDNA有不同的遗传特性,因此mtDNA突变所引起疾病的遗传方式、病因、病程也有其自身特性。由于线粒体基因组和生化的复杂性,使线粒体疾病发病机制非常复杂,表现型很不一致。不同的mtDNA突变可导致相同疾病,而同一突变也可引起不同表型,并且通常与突变mtDNA的异质性水平和组织分布相关。如A8344G、T8356C均可导致MERRF;又如低比例的T8993G(ATPase6基因)点