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新型利尿剂托拉塞米临床研究进展
中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2007)05-0219-03
传统的袢利尿剂呋塞米，长期大量使用后易产生疗效降低、利尿抵抗及水电解质平衡紊乱，限制了其在临床的应用。托拉塞米(torasemide)是新的长效吡啶磺酰脲类强效袢利尿剂，化学名为N-［［(1-***乙基)氨基］羰基］ -4-［(3-***苯基)氨基］-3-吡啶磺酰基***，1993年首次在比利时上市，其后相继在意大利、美国、英国和日本等国家获准上市，2003年12月在我国上市。托拉塞米作用机制与呋塞米类似，但利尿作用强，为呋塞米的2～4倍［1］，生物利用度高，作用持久，不良反应少。本文就托拉塞米的作用机制、药代动力学、临床应用及安全性等方面作一介绍。
1 作用机制
托拉塞米作用于髓袢升支粗段，干扰管腔细胞膜的Na+-K＋-2Cl-同向转动体系，抑制Cl-和Na+的重吸收，使管液NaCl的浓度增高，渗透压增大，肾髓质间液的NaCl减少，渗透压梯度降低，从而干扰尿的浓缩过程，使尿Na+、Cl-和水的排泄增加，发挥利尿作用；同时抑制前列腺素分解酶活性，增加血浆中前列腺素E(PGE2)和前列环素(PGI2)浓度，竞争拮抗血栓素A2(TXA2)和TXB2的缩血管作用；此外，托拉塞米还可抑制醛固***分泌、抑制肾小管细胞胞浆中醛固***与受体结合、降低醛固***活性，具有保钠排钾的作用［2］。
2 药代动力学
国外资料报道［3］，健康人静脉使用5～20 ～40 mg托拉塞米呈线性动力学特征，吸收迅速完全，与剂量成正比；血药浓度达峰时间约为1 h，Cmax及AUC与剂量呈线性相关；生物利用度及利尿活性不受食物影响；表观分布容积(Vd)为12～15 L/kg，血浆蛋白结合率高达99%；消除过程不随剂量改变，消除半衰期(t1/2) h；80%由肝脏P450酶系代谢，尤其是CYP2C9同工酶，产生3种代谢物：没有活性的M5(44%)和有轻度利尿作用的M1(12%)、M3(11%)，20%以原形经肾脏排泄。国内学者报道［4］，年轻健康志愿者单次口服托拉塞米5，10和20 mg,Tmax为1 h左右，药物吸收迅速，吸收速度与剂量无关；Vd约为17 L；药物消除迅速，亦与剂量无关，与国外相关文献报道一致。国内另有学者对托拉塞米片进行多次给药药动学研究［5］，结果发现，健康志愿者，每日口服10 mg托拉塞米，连续7 d，第7天和第1天各时间点的血药浓度接近，谷浓度未出现累积，服药第7天与第1天的AUC接近，证明托拉塞米10 mg每日服药1次，在体内不产生蓄积，连续服药不改变托拉塞米的药代动力学特点。
与健康志愿者相比，水肿患者使用本品的生物利用度提高，肾功能衰竭患者应用本品后肾清除率显著下降，但因其主要由肝脏代谢，故消除半衰期及总血浆清除率无显著改变；慢性心力衰竭患者使用本品后，肝、肾清除率下降，半衰期和AUC相应增加；肝硬化患者使用托拉塞米后Vd、t1/2、CL均增加，但总清除率不变；健康老年志愿者除因年龄因素引起的肾功能下降导致肾清除率下降外，总清除率和t1/2不变，药代动力学与健康年轻人相似，平均生物利用度约76%，表明年龄不影响托拉塞米的吸收［6］。
3 临床应用
托拉塞米可用于高血压，充血性心力衰竭、肾病或肝病引起的水肿以及脑水肿的维持治疗。
高血压
传统的利尿剂如氢***噻嗪可治疗高血压，近年来临床常采用小剂量( mg/d)辅助降压，但降压的同时增加了肾素-血管紧张素-醛固***(RAA)系统的活性，血钾和血镁浓度降低，并引起糖代谢和血脂的变化。托拉塞米单药治疗轻至中度高血压，～ mg/d，剂量小，安全性高，可降低患者血压，且没有或仅有轻微的神经内分泌变化［7］，降压高峰在给药后8～12 h，作用持续8～12wk后，70%～80% kPa以下，剂量加倍，90% kPa以下，降压疗效可保持1年左右［8］。 mg或5 mg ，疗程24 wk， mg组平均舒张压由(±) kPa降至(±) kPa，5 mg组由(±) kPa下降至(±) kPa，组间比较无显著差异［9］。托拉塞米也可用于治疗肾性高血压，对噻嗪类利尿剂无效患者(血肌酐2