文档介绍：肿瘤生物治疗 2001/4/5 张叔人一. 肿瘤生物治疗发展概况# 早期的肿瘤免疫治疗多采用非特异性免疫增强剂。如卡介苗( BCG )和小棒状杆菌( C. Parvum )菌苗。膀胱癌# 80 年代初期, Rosenburg 应用 LAK 过继免疫治疗晚期癌症病人取得明显疗效,再次掀起免疫治疗的高潮。( TIL CIK 生物导弹) # 90 年代, 比利时 Thierry Boon 首先应用 T 细胞克隆的方法找到了人类肿瘤抗原。 SEREX 法发现了一批肿瘤抗原。 DC 肿瘤抗原肽# 肿瘤基因治疗。 P53 Rb # 针对阻止肿瘤血管生成治疗肿瘤。近几年随着分子生物学的发展,在肿瘤抗原、抗原递呈和 T 细胞识别等方面均有了突破性进展, 对于肿瘤的免疫效应机制, 以及肿瘤的免疫逃逸机理有了深入的认识。众多肿瘤免疫疗法如雨后春笋般应运而生。肿瘤免疫治疗与手术、放疗、化疗三大常规疗法有明显的互补性,在控制肿瘤的复发和转移方面展示良好前景。生物治疗: 应用生物的组织、细胞、蛋白质、多糖、基因等生物制剂治疗疾病。肿瘤的生物疗法的策略: 调节强化抗肿瘤免疫、祛除免疫抑制、直接杀伤或诱导肿瘤凋亡、促肿瘤分化、阻断肿瘤营养供应、提高肿瘤被杀伤的敏感性。二. 肿瘤的免疫治疗策略: 去除免疫抑制、提高免疫原性、增强宿主免疫细胞的反应性以及免疫导向。 1. 过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) : LAK, TIL,CIK ( 1) 淋巴因子活化的杀伤细胞( Lym pho kin e Activated Killer ): 制备: IL-2 ; 测定: 51 Cr释放法、乳酸脱氢酶( LDH )释放法 National Biotherapy Study Group interleukin-2 Trials: Tumor Response According toType ofCancer Response Disease CRPRMRSDPDTotal (CR+PR) % Melanoma 52824587333/188 18 Lung 17318228/51 16 Breast 14113155/34 15 Renal 31011766713/167 8 Colon 01636331/76 1 Other 0124475912/122 10 Total 106249248 269 72/638 11 plete response; PR:partial response, MR:mixed or minor response SD:stable disease: PD: progressive disease. rIL-2 :半衰期短,给药方式:皮内、瘤内、腔内、淋巴管内、吸入副作用:寒战、发热、恶心、乏力、心律失常、神经异常、毛细血管渗漏综合症( Capillary leak syndrome , CLS ) ,肺水肿预防和处理:地塞米松、消炎痛、安定类、吸氧( 2) 其他非 MHC 限制性过继免疫治疗粘附 MNC A-LAK +抗 CD3 CD3AK LAK ( MNC + IL-2 ) +抗 CD3 + IFN- ?+ IL-1 CIK + MEP ( TCR-V ?9、 V?2) ??T Monoethylpospate LAK 、 CD3AK 、 CIK 细胞活性及增殖数量( 李殿俊) LU /10 6 cells Cell num. x 10 6 Total LU LAK 238 104 CD3AK 18 87 1566 CIK 26 78 2028 TAK : IL-2 +抗 CD3 + Tu-Ag (2) 肿瘤浸润性淋巴细胞( Tumor-infiltrating lymphocyte , TIL ) 制备:肿瘤组织?消化(透明脂酸酶、胶原酶、 DNA 酶) ?单细胞?密度梯度分离?富含 TIL+IL-2/ 抗 CD3/100G y 自体肿瘤标志: CD3 + /CD8 +? CD3 + /CD4 + NK 、 LAK 、TIL 之间的区别 NK LAK TIL 来源外周血,脾外周血,脾肿瘤区域抗原致敏??+ 产生条件自然存在 IL-2 IL-2 、 Ag 、抗 CD3 选择性杀瘤能力+ ++ +++ 抗瘤谱窄广窄 MHC 限制??+ 体内增殖能力差弱强聚集肿瘤部位差差强免疫记忆??+ LGL 特征++? CD3 ??/++ 富含肿瘤细胞 - 富含 TIL 1 .077 - TIL 和 LAK 体内抗肿瘤效力的比较回输 TIL 或 LAK 早期荷瘤小鼠肺转移抑制率% 数量 X10 6 TIL+IL-2 LAK+IL-2 ~ 16± 8 1~2 74± 12 4~5 96± 4 8