文档介绍：阿帕替尼介绍
目 录
一、药品介绍
二、研发历程
临床前研究简述
Ⅰ期临床研究简述
Ⅱ期临床研究简述
Ⅲ期临床研究简述
三、安全性及管理策略
四、逆转多药耐药机制
药品介绍
通用名称: 甲磺酸阿帕替尼片
商品名称: 艾坦®
分子式: C25H27N5O4S
分子量:
作用机制: 高度选择性竞争细胞内
VEGFR-2 ATP结合位点, 阻断下游信号
转导, 抑制肿瘤组织新血管生成
4月经CFDA同意, 取得临床研究批
件（批件号 L00842）
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
Phase I
Phase II
Phase III
Pre-clinical
阿帕替尼: 胃癌、贲门癌
阿帕替尼 : 肝癌（II期完成, III期已在开展）
阿帕替尼 : 肺癌（II期完成, III期已在开展）
阿帕替尼 : 乳腺癌（II期完成）, 结直肠癌（II期完成）
完成临床前药理
毒理IND资料
取得I期临床批件
I期临床研
究完成
取得II/III期临床批件
I期临床研究开启
II期（胃癌）研究完成
获批上市
III期（胃癌）
研究开启
II期（肝癌）研究开启
II期（胃癌）研究开启
III期（胃癌）
研究结束
II期肺癌研究
开启
.2 .4 .5 .8 .5 .6 .3 .10 .1 .5 .5 .10
药理毒理
研究开始
阿帕替尼研发历程
细胞能量异常
抵御
细胞死亡
基因组不稳
定性和突变
连续
增殖信号
连续
血管生成
逃避
生长抑制
侵袭&
转移
避免
免疫摧毁
无限复制
促进肿瘤
炎症
Hanahan D,et al. Cell. Mar 4;144(5):646-74.
血管生成是肿瘤生长 关键机制
血管生成是肿瘤恶性生长 关键步骤之一
细胞能量异常
抵御
细胞死亡
基因组不稳
定性和突变
连续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关
肿瘤前期
恶性肿瘤
肿瘤生长
血管
侵犯
静息
微转移
明显
转移灶
血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段
无血管期
血管形成
开关开启
肿瘤血管化
肿瘤细胞
侵犯血管
远端器官种植
继发血管形成
Clin Oncol, ;19:1207-1225.
Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. ;13(12):871-882.
VEGF增加血管通透性, 造成纤维基质沉积, 诱发结缔组织增生
VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力, 发挥肿瘤干细胞作用
VEGF含有招募调整性T细胞作用, 抑制抗肿瘤免疫反应
VEGF与肿瘤 关系
Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol.  Sep;6(9):507-18..
VEGFR通路是最关键 血管生成通路
血管生成
淋巴管生成
VEGF-VEGFR传导系统
是肿瘤血管生成中关键 信号通路
VEGF与VEGFR-2相结合经过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶路径, 使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活, 从而表示其活性。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May )
VEGFR1 关键负责对单核细胞和巨噬体迁移 正调控。
VEGFR3 关键与淋巴管 生成相关。
VEGFR2 在血管内皮激活 下游效应包含细胞增殖, 迁移, 通透性和生存, 在血管发生和血管生成中起首要作用