文档介绍：PEG修饰尿酸酶在医药领域的应用
摘要:尿酸酶是生物体内嘌呤降解代谢途径中的一种酶,在鸟类爬行类和不包括人在内的灵长类动物体内,能催化尿酸氧化,生成尿囊素和过氧化氢。而痛风是长期嘌呤代谢障碍,血尿酸增高引起组织损伤的一组异质性疾病。尿酸酶作为一种外源性的蛋白质,存在着易被体内酶水解、稳定性低、血浆半衰期短、抗原性较强、易产生过敏反应或耐受期很短的问题,因此大大限制了其临床使用。而PEG修饰可解决天然尿酸酶存在的诸如此类的问题。PEG修饰使尿酸酶的最适PH往中性偏移、最适温度反应曲线展宽、与底物亲和力增加但最大反应速率降低、在低离子强度条件下更加稳定、对尿酸酶结合金属离子及阴离子的能力有弱化作用。研究结果显示:PEG修饰不仅可以通过屏蔽效应改善尿酸酶的药代动力学性质,也可能通过影响尿酸酶亚基解离和亚基表面电荷分布等性质而影响尿酸酶的酶学性质。这些结果为新药开发PEG尿酸酶提供了基础。
关键词:尿酸酶;痛风;尿囊素;PEG修饰;酶学性质。
一、关于尿酸酶
尿酸酶是生物体内嘌呤降解代谢途径中的一种酶,在鸟类爬行类和不包括人在内的灵长类动物体内,其以分子氧作为受体催化尿酸氧化,生成尿囊素、二氧化碳和过氧化氢。尿酸酶首先在牛的肾脏中发现。随后在动物、植物、真菌、酵母和细菌中均发现有此酶的存在。
作为重要的氧化剂:有学者提出,正是由于缺乏尿酸酶导致了一种选择优势,因为尿酸酶的缺乏导致了血清中尿酸含量增加,尿酸充当着生理活动中重要的抗氧化剂。
尿酸累积形成高尿酸血症进而出现痛风等系列疾病:尿囊素在体内具有良好的溶解性,不发生积累而直接排出体外。以尿酸作为嘌呤代谢的终产物,体内嘌呤代谢紊乱可使尿酸水平异常升高而形成高尿酸血症,而尿酸及其盐类在血液中的低溶解度和易沉积性,使得高尿酸血症成为痛风等系列疾病和肿瘤治疗中出现急性肾衰竭的直接原因,根据痛风发生的生化机理,尿酸酶应是治疗该病的理想药物。
二、尿酸酶在临床治疗上的应用
痛风是长期嘌呤代谢障碍,血尿酸增高引起组织损伤的一组异质性疾病。其特点是:高尿酸血症、特征性急性关节炎反复发作,关节滑液中可见尿酸钠结晶、有痛风石或肾尿酸结石。尿酸主要由细胞代谢分解的核酸和其它嘌呤类似物及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。由于人体内缺乏有功能的尿酸酶,尿酸不能进一步分解,作为嘌呤代谢的终产物。血液中尿酸的浓度取决于尿酸生成和排泄之间的平衡。
三、痛风的治疗方法的研究进展(即尿酸酶的应用的研究进展)
事实上,上世纪90年代,尿酸酶已作为治疗痛风的药物首先在欧洲上市,它能够在短时间内有效降低患者体内的尿酸水平,并克服了别嘌呤醇的副作用,但是作为一种外源性的蛋白质,存在着易被体内酶水解,稳定性低、血浆半衰期短等蛋白质药物的共同缺点,更严重的是它还存在着抗原性较强,易产生过敏反应或耐受期很短的问题,因此大大限制了其临床使用。
美国风湿病学会在2005年度会议上发布杜克大学研制的PEG和重组猪尿酸酶结合物经二期临床试验证明,可用于禁忌常规疗法或使用常规疗法无效的严重痛风患者,并取得了可喜的试验结果,于2006年进入三期临床试验阶段,预计PEG一uricase结合物将成为治疗痛风的新一代特效蛋白药物。
尿酸酶是治疗痛风的理想药物之一,尤其对于那些禁忌常规疗法或使用常规疗法无效的患者来说是唯一的特效药物。
对于痛风的治疗