文档介绍：原创性声明{lllll Y1835455 本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者:文脊秘日期:)矾。,知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时,第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文懈≮j|姗日期:Mo年‘月乙同中文摘要盐酸戊乙奎醚心肺保护作用的实验及临床研究博士研究生:艾艳秋导师:张卫教授河南郑州450052 摘要心肺转流术(cardiopulmonarybypass,CPB)是心内直视手术主要的辅助手段, 然而,CPB可以诱发全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome。SIRS),导致包括心、肺在内的全身各脏器功能障碍。CPB可造成心肌损伤,严重时可造成术后心脏功能损害,表现为心律失常、心衰等并发症。急性肺损伤(acute lunginjury,ALl)是SIRS在肺脏的集中表现,以肺内弥漫性炎症细胞浸润、肺毛细血管通透性增加和低氧血症为特征。心内直视手术术后急性呼吸功能不全的发生率高达15%.30%,由其导致的死亡人数占术后总死亡人数的30%。ALl在分子水平上表现为多种炎性介质和炎性因子的过度释放,促炎和抗炎反应失衡;细胞水平上表现为中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞的聚集和浸润;而临床上则表现为弥漫性肺泡和肺血管内皮细胞的损伤、肺组织水肿及肺不张等病理特征,严重者可出现急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory )。因此,抑制CPB中全身炎症反应,探索有效的心肺保护措施对临床工作具有重要意义。药物干预在CPB相关SIRS的防治中具有重要作用。目前,较为确定的SIRS 治疗药物有:类固醇类药物、乌司他丁、肝素和其他葡萄糖***聚糖、磷酸二酯酶抑制剂如米力农和氨力农、抗氧化剂以及硝普钠等。但临床应用中存在疗效不满意和/或不良反应严重的问题,至今仍无安全有效的治疗药物。传统莨菪类药物应用于SIRS治疗多年,但因其对胆碱受体亚型无选择性以及副作用大,限制了中文摘要其临床应用。盐酸戊乙奎醚(penehyclidinehydrochloride,PHC)是我国研发的新一代抗胆碱药,具有选择性MI、M3受体激动作用,对M2受体无明显作用,作用时间长,副作用少,为临床SIRS的防治提供了新选择。已有的研究显示,PHC 具有改善微循环、降低毛细血管壁通透性、细胞保护以及减少溶酶体释放等作用, 提示PHC可能对CPB诱发的SIRS具有治疗作用,进而对SIRS导致的心肺损伤有保护作用。目前,关于PHC脏器保护作用的报道较多,但其作用机制的研究较少。近年来内***信号转导通路成为研究热点。动物实验显示,PHC可抑制内***()mRNA的表达,但PHC对内***特异受体 CDl4和TLR4的影响尚未见报道。CDl4和TLR4是内***特异受体,位于信号转导通路的最上游,其激活可引起一系列下游分子的激活,,B 活化,使炎症因子大量表达,导致SIRS,甚至ALl、ARDS和MODS。由于CDl4 和TLR4位于信号转导通路的关键位置,是理想的治疗靶点,因此,抑制其跨膜信号转导对ALI的靶向治疗具有重要意义。因此,本研究临床试验以瓣膜置换术患者为对象,,B转录活性及其下游炎性因子肿瘤坏死因子-a(TNF吨)、(slCAM一1) 及心肌肌钙蛋白I()的血浆水平,探讨PHC的心肌保护作用。术中监测呼吸指数(RI)、氧合指数(oI)及肺动态顺应性(Cd),观察PHC对肺脏的保护作用。同时,建立内***诱导大鼠ALl模型,观察PHC对内***信号转导通路中CDl4、 TLR4、:B mRNA表达及氧化应激的影响;进一步探讨PHC的作用机制及量效关系,为I临床的合理应用提供参考。全文共分三部分。材料和方法 ,分为常规组(C组)、盐酸戊乙奎醚组I