文档介绍:刘庆全
上海百傲科技股份有限企业市场部
CYP2C9/VKORC1基因检测指导华法林剂量
华法林基因检测
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个体化用药需要考虑遗传原因
分子诊疗是应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质结构或表示水平改变而2C9代谢,其代谢产物仅有微弱抗凝作用。
华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体(VKORC),妨碍凝血因子合成而发挥抗凝作用。
CYP2C9酶活性下降会造成华法林在体内去除减慢。
VKORC1基因突变造成其对华法林敏感性下降。
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CYP2C9/VKORC1基因突变造成华法林代谢能力不一样
多项研究发觉,华法林体内代谢酶相关基因CYP2C9和作用靶点基因VKORC1多态性造成了个体对华法林敏感性差异,影响了华法林安全有效使用。
华法林在体内经CYP2C9代谢成无活性产物(华法林体内代谢关键酶),CYP2C9*2或*3突变造成酶活性下降,药品在体内蓄积,此时必须降低剂量。
维生素K环氧化物还原酶亚基1(VKORC1)是华法林作用靶点,开启子区−1639G>A突变,造成对药品敏感性增加,必须降低剂量以防不良反应。VKORC1基因突变造成其对华法林敏感性发生改变。
Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , ,
5(1):8-16.
2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin [J] . Blood , , 105:645-9.
3. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 [J]. Nature , , 427(6974):537-41.
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*2、*3是影响CYP2C9功效最常见突变位点
CYP2C9基因存在众多多态性(突变频率>1%),依据发觉先后次序,依次命名为*2、*3、*4…,无突变则命名为*1(野生型);
检测*2、*3两个位点可得出6种基因型。
基因型
图示
*1/*1
*1/*2
*1/*3
*2/*2
*3/*3
*2/*3
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携带CYP2C9突变型患者(*1/*2、 *1/*3、 *2/*2、 *3/*3、 *2/*3 ),出现INR值过高和严重出血事件风险要显著高于野生型患者( *1/*1),剂量较野生型患者低。
JAMA. ;287:1690-1698
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携带CYP2C9突变型患者,出现INR值过高和严重出血事件风险要显著高于野生型患者,且到达稳定剂量所需时间更长,剂量较野生型患者低。
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VKORC1基因突变造成其对华法林敏感性发生改变
经过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子F2、F7、F9、F10,从而发挥抗凝作用。
体内环氧型维生素K被还原为氢醌型维生素K由维生素环氧化物还原酶复合体(VKORC)完成,华法林主要是抑制该酶而产生作用。
VKORC1基因突变造成其对华法林敏感性发生改变。
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VKORC1基因可分为A、B两组单体型,A组与华法林低剂量相关,B组与高剂量相关。
亚洲人中A组单体型频率高达85%- 89%
SNP包含:内含子1173C>T和5’上游区-1639G>A
当前研究已经证实一1639G>A和1173C>T两个位点是完全连锁
基因型
图示
-1639 GG
-1639 GA
-1639 AA
-1639是影响VKORC1功效最常见突变位点
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-1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法