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格列酮类与胰岛素抵抗
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噻唑烷二酮<格列酮>类是对胰岛素抵标［９］,GTS干预可减少有1R的糖尿病与非糖尿病患者的CRP,Wang等报告50例MS患者接受每天4mg 罗格列酮或安慰剂治疗8周,除可改善血浆胰岛素水平、稳态模型评估〔HOMA〕与SBP和DBP外,尚可减少hs-CRP水平约30%,罗格列酮尚可改善内皮细胞依赖的流动介导的血管扩张,同时增加血浆LDL水平,给吡格列酮每月30 mg于T2DM患者3个月,可见hs-CRP减少［１０］.
5 TGS对AS的作用
AS不是单纯地脂质在动脉璧内的堆积,AS的血管病变与炎症的进展过程受下列因素启动：〔1〕血浆LDL在动脉璧堆积；〔2〕LDL的氧化与糖化；〔3〕吸收循环中的单核细胞转化为巨噬细胞,氧化的LDL借清道夫受体使内在化,形成泡沫细胞,泡沫细胞间的相互作用致氧化LDL与循环中炎性因子与骨髓血介导物损伤血管平滑肌与内皮细胞,从而导致AS,最后结果是斑块破裂,致血栓与栓塞,引起心肌梗死或卒中［１１］.体外与动物研究显示,TGS作为PPAR-γ激动剂可影响AS的多个环节,在AS进程中,LDL氧化是一关键起始事件［１２］.内皮细胞分泌与激活一些致AS的介导物包括细胞粘附分于〔MCP-1、ICAM-1与VCAM-1〕、内皮素-1与PA1-,GTS可抑制这些致AS的介导物的表达［１３］.巨噬细胞激活与泡沫细胞形成是AS与斑块破裂的关键因素,在人的AS病变处,可见PARR-γ的表达,而GTS作为PPAR-γ激动剂,对巨噬细胞起了有益的作用,它能抑制巨噬细胞所致的前炎性细胞因子的产生〔如TNF-α、1L-6、LL-1〕［１４］；再者,基质金属蛋白酶是巨噬细胞分泌的关键酶,它参与细胞外基质的降解而有利于斑块的破裂,GTS可抑制关键金属蛋白酶的产生［１５］,并能减少组织因子释放〔一种巨噬细胞释放的促凝剂〕与ABCA-1介导的逆向HDL-C途经,随之调控巨噬细胞脂质的稳态与减少脂质积聚［１６］.在AS进程中,血管平滑肌细胞增生与移行〔从血管中层到内层〕是重要的,血管平滑肌细胞的激活,导致前炎性细胞因子与金属蛋白酶释放,从而促使斑块不稳定与破裂［１７］,PPAR-γ受体在血管平滑肌细胞表达,,GTS抑制内膜增殖与血管平滑肌细胞增生与移行［１８］.近有报告在一项双盲安慰剂对照研究,92名非糖尿病但血管造影有CAD患者,随机用罗格列酮与安慰剂48周,罗格列酮组有意义的减少颈动脉内膜厚度的进展［１９］.GTS对AS有益的直接证据见于冠脉支架植入后,100例T2DM者在冠脉支架植入后,随机给予每日4mg罗格列酮或安慰剂,6个月后血管造影显示罗格列酮组与安慰剂组再狭窄分别为12%和31%.
综上所述,GTS可预防或延迟T2DM与伴IR的非糖尿病患者的AS发生,,曲格列酮由于有对肝毒性大的特异性,已于2000年被禁用,罗格列酮与吡格列酮无这种毒性,但应用时仍需密切检测肝功能,这两药可能会致水肿与体重增加,,研究结果2006年9月已揭晓,已知其有效率为62%.
[参考文献]
1 Mudaliar S ,Henry RR. New oral therapies for type 2 diabetes- The thiazolidinediones or insulin sensitizers .Annu Rev Med,2001,52:239～257.
2 Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes,1988:37<12>:1595～1607.
3 Bakogianni MC ,Kalofoutis CA, Skenderi Kl,et al. Clinical evaluation of plasma high-density lipoprotein subfractions <HDL2,HDL3> in non-insulin-dependent diabetes with coronary artery disease. J Diabetes