文档介绍：肿瘤血管生成
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血管生成(angiogenesis)
“angiogenesis”一词始见于1900 年一篇讨论肾上腺生长的论文,作者鲁道夫·斯特纳(Rudolf Steiner) ,发表在《约翰霍普金斯医院报es as well.
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DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔文相提并论。血管生成研究的历史是一个典型的科学家契而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。
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1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。
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1971 年,福克曼在总结自己和前人观察基础上大胆地提出了肿瘤血管生成的理论,即:肿瘤生长和转移都依赖于血管生成,抗血管生成可起到治疗肿瘤的作用
Folkman J . Tumor angiogenesis : Therapeutic implication. N Engl J
Med ,1971 ,285 :1182 – 1186.
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1973 年研究人员首次从脐静脉分离培养内皮细胞成功。1979 年,福克曼等建立了毛细血管内皮细胞长期培养,内皮细胞培养的成功极大地促进了血管生成的研究。此后,一系列的血管生成模型相继出现,如经典的鸡胚绒毛尿囊膜(chickchorioallantoic membrane ,CAM) 模型、角膜移植模型、皮下基质胶(Matrigel)模型等。
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20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血管网是新生的血管,对血管生成进行定性定量是可能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由于肿瘤坏死产物引起的炎性反应,甚至是机体对肿瘤的防御反应。并且,一部分研究人员认为肿瘤的血管会和伤口的血管一样逐渐成熟,不可能成为治疗的靶点。
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有意思的是,在肿瘤血管生成领域的很多重要发现都出乎人们的意料。TNP - 470 是人类发现的第一种特异性地抑制血管内皮细胞生长的物质,也是第一个进入临床实验的抗血管生成药物。TNP - 470 的发现是科学史上又一个“偶然”的例子。福克曼实验室的英格勃( Ingber) 在一次培养内皮细胞时,偶然发现细胞被真菌污染,引起内皮细胞的退化。细胞培养被污染是研究人员经常会遇见的事情。但英格勃没有简单地扔掉细胞,而是推测真菌中可能含有抑制血管生长的物质,最终从真菌中纯化得到了TNP - 470 。
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1991 年,魏德纳(Weidner) 、福克曼等发现乳腺癌中微血管密度越大,预后越差,第一次报道了血管生成与肿瘤预后的关系。此后陆续在膀胱癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤等肿瘤中发现了这种相关性。
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早在1977 年,许格贝克(Sugarbaker) 等就观察到除去原发肿瘤将导致转移部位肿瘤的迅速生长。1994 年,福克曼实验室的欧瑞里(O’Reilly) 从荷有Lewis 肺癌的小鼠尿中分离到一种纤维蛋白溶酶原的剪切片断,命名为angiostatin ,该物质可完全抑制小鼠皮下移植Lewis 肺癌的肺转移。以类似的方法,欧瑞里等在1997 年又发现了endostatin。
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1998 年,在美国媒体的推波助澜下,福克曼的影响达到了颠峰。1998 年5 月3 日星期天的《纽约时报》在头版报道了福克曼等人在angiostatin 和endostatin 方面的研究成果。报道引用了两位权威人士的话,诺贝尔奖获得者沃森(Walt son) 说:福克曼将在两年内征服肿瘤。美国国家癌症研究所主任克劳斯勒( Klausner) 说:angiostatin 和endostatin 是抗癌药物中最令人振奋的发现。
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目前研究发现血管生成所涉及的疾病领域已远不止肿瘤一种,还包括风湿性关节炎、Crohns 病、银屑病、糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化、先兆子痫、子宫内膜异位、Alzheimer 氏病、肥胖症等。促进血管生成对于心血管疾病、器官移植、伤口愈合也有重要意义。血管生成理论在应用上已分成了抑制血管生成,治疗性血管生成( therapeutic angiogenesis) 两大领域。
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肿瘤抗血管生成治疗临床应用
一、血管生成抑制剂
1 基质金属蛋白酶抑制剂( TIMPs) TIMPs 可以与金属蛋白酶的锌指结构结合而抑制其活性,从而防止细