文档介绍：肾素-血管紧张素系统
RAS构成与调节
提纲
RAS生物学作用
抗RAS活性药物
RAS信号转导途径
RAS最新研究进展
组织可表达RAS的各种成分，并以自分泌、旁分泌和胞内分泌的方式调节器官、组织或细胞的功能和结构。人类80%-90%的AngII都是经糜蛋白酶途径催化而来的，ACEI对此无抑制作用。
AngII的受体类型及特性
AT1R
Ang II
AT2R
RAS信号转导途径
细胞信号转导途径
Gs/Gi-AC-cAMP信号途径
Gq-PLCβ–DAG/IP3信号途径
Gc-cGMP-PKG信号途径
酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径
核受体及其信号途径
AT1受体的信号转导途径
AT1受体是G蛋白偶联受体超家族成员，具有7个跨膜结构域。
Ang II与AT1结合后，引起G蛋白与受体第3环的C末端结合，从而触发多条信号途径。
AT1受体的信号转导途径
激活磷脂酶
酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路
受体脱敏
氧化应激反应
一、激活磷脂酶
Gq-PLCβ-DAG/IP3信号途径
激活PLD
激活PLA2
G蛋白循环
Gq-PLCβ-DAG/IP3信号途径
激活PLC，水解PIP2生成IP3和DAG。第二信使IP3和DAG分别促进细胞内贮存钙释放与激活PKC，引起蛋白质磷酸化的瀑布反应。
激活PLD
Ang II激活PLD，水解磷脂酰胆碱生成胆碱和磷脂酸。在血管平滑肌里，磷脂酸迅速水水解生成DAG。PLD通路是DAG和磷脂酸最重要的来源，也可能是PKC激活的主要通路。
激活PLA2
Ang II激活PLA2，水解膜磷脂释放花生四烯酸。花生四烯酸通过环氧合酶途径生成前列腺素，通过脂氧合酶生成白三烯和脂氧素等。脂氧合酶途径在血管平滑肌肥大中起一定的作用。
二、酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路
AngⅡ能诱导许多蛋白质酪氨酸残基磷酸化，与生长因子和细胞因子受体共享某些转导途径，从而介导AngⅡ的促生长作用；
MAP激酶是一个由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶组成的超家族，也涉及细胞增殖、分化和转化。AT1受体诱导MAP激酶的激活涉及多种蛋白激酶的调节。
三、受体脱敏
AT1受体激活PLC反应约5min内减弱，即受体脱敏。其机制目前尚不清楚，可能与PKC激活有关。
四、氧化应激反应
在AngⅡ对VSMC产生长时效应中，PLD反应是长时效途径之一。另外还有NADP/NADPH氧化酶（Nox）激活。 AngⅡ与受体结合后1hNox激活，转移电子至O2，生成O2-,然后被SOD迅速歧化为H2O2,促进细胞脂质过氧化反应。
AT2受体的信号转导途径
目前尚无定论
RAS的生物学作用
AT1介导的效应
一、收缩血管
机制一，激动交感神经末梢突触前膜的AT受体，促进去甲肾上腺素的释放；
机制二，Ang II作为心血管生长刺激因子促进原癌基因的表达，引起血管增生、重构，导致官腔狭窄、管壁硬化和顺应性降低。
机制三，通过转化生长因子1β、血小板衍生生长因子等生长因子的释放而间接调节血管平滑肌的生长；
机制四，局部Ang II也能引起缓慢升压效应，引起血管重构。
二、促进心肌肥厚
Ang II可促进心肌细胞、成纤维细胞增殖，ACEI类药物能够逆转这种作用。
促进心肌肥厚的机制
方面促进原癌基因表达，引起细胞肥厚；
刺激成纤维细胞释放TGF-1β（转化生长因子1β），促进冠脉血管平滑肌细胞增生和细胞外基质蛋白的合成。
通过活化PKC途径增加细胞质钙离子浓度，从而诱导细胞凋亡。
四、促进肾上腺皮质球状带分泌醛固***
维持肾血流量和肾小球滤过率，升高滤过压，促进醛固***的释放促进钠和水的重吸收。
五、对中枢神经系统的作用
脑干心血管中枢存在AT1受体，脑室内或中脑脑核注射Ang II可引起外周血压升高。
AT2介导的效应
AT2介导的效应与AT1相反， AT1通常引起蛋白磷酸化， AT2往往引起蛋白去磷酸化。
AT2介导血管舒张功能，缺乏AT2受体的小鼠血管舒张反应减弱，血压相对较高；
AT2还介导抗增殖、促凋亡、促水钠排泄作用。胎儿发育时期AT2表达增高，提示与胚胎发育有关。
其他血管紧张素的效应
Ang I：有促进肾上腺髓质分泌肾上腺素的作用，对血管有较弱的收缩作用；
Ang III：也作用于AT受体，但效应仅为Ang II的20%~30%。
Ang1-9：目前尚无定论。