文档介绍：四川大学华西医院肿瘤中心
邹立群
EGFR-TKI耐药后治疗策略
EGFR-TKI耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制
原发性耐药
使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益
7-13% EGFR基因敏感突变NSCLC＝客观应答率；PFS＝无进展生存
化疗+特罗凯
(N=34)
化疗
(n=44)
ORR, (%)
41
18
中位PFS (月)
HR (-)
P=
治疗的最佳应答
化疗 + 特罗凯
相比基线的自家改善百分比 (%)
40
20
0
–20
–40
–60
–80
PD or SD
PR
化疗
40
20
0
–20
–40
–60
–80
PD or SD
PR
PR
PD/ SD
PR
PD/ SD
Goldberg SB, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 15 Pt I):486s (Abs. 7524)
PD=疾病进展，SD=疾病稳定，PR=部分缓解
研究结论
继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略
尤其是对症状有进展的患者
能获得更高缓解率
需要进一步证实
2012 ASCO abstract # 7524
IMPRESS：进展时化疗吉非替尼
EGFR突变的
晚期NSCLC
根据RECIST
标准判断为PD
EGFR TKI
吉非替尼+
培美曲塞/铂类
培美曲塞/铂类
共同PI：Soria J; Mok T
主要终点：PFS
欧洲/日本/亚洲研究
N=约250
2012年第一季度开始
耐药后的治疗选择
化疗
再次尝试TKI
EGFR-TKI + 化疗
新靶点药物
针对耐药靶点的治疗策略
Mechanism
Strategy
T790M
Combination EGFR inhibitors
T790M-specific TKIs
MEK+PI3K inhibitors
Hsp90 inhibitors
C-MET amplification
EGFR+c-MET inhibitors
SCLC transformation
Platinum/etoposide +/- EGFR TKI
PIK3CA
EGFR+PI3K inhibitors
unknown
Combination EGFR inhibitors
Hsp90 inhibitors
EGFR获得性耐药治疗：针对T790M
不可逆抑制EGFR
BIBW 2992 (Afatinib)
PF299804
HKI-271, etc
联合EGFR-TKI与EGFR-单抗
LUX-LUNG-1 ：Afatinib + BSC vs. BSC 治疗复发/转移NSCLC
Miller VA, et al. ESMO 2010
IIB/III期临床研究 (N=585)
Maximum decrease in tumor size from baseline (independent review)
Miller VA, et al. ESMO 2010
LUX-LUNG-1 (updated 2011) Activity by Independent Review
Hirsch V et al. WCLC 2011
Dose Escalation
3-6 pts/cohort
Afatinib 40 mg PO daily +
doses IV Cetuximab Q2wk
Eligibility
NSCLC with EGFR mutation (G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)
Systemic disease progression on continuous erlotinib or gefitinib within 30 days
MTD Expansion Cohort
Up to 80 EGFR mutation-
positive pts to be enrolled:
40 T790M-positive
40 T790M-negative
Janjigian YY, et al. ASCO 20