文档介绍：辛伐他汀和利伐沙班联合给药对大鼠体内利伐沙班药动学的影响
摘 要 目的:研究辛伐他汀和利伐沙班聯合给药对大鼠体内利伐沙班药动学的影响。方法:将30只大鼠随机分为利伐沙班组(灌胃生理盐水+ mg/kg)和辛伐他汀+利nd the pharmacokinetic parameters were fitted by DAS software. RESULTS: The pharmacokinetic parameters of rivaroxaban group and simvastatin+rivaroxaban group in rats included that AUC0-24 h were (2 ±) and (2 ±) ng·h/mL; AUC0-∞ were (3 ± 1 ) ng·h/mL and (3 ±1 ) ng·h/mL; t1/2 were (±) h and (±) h; tmax were(±) h and (±) h; CLZ were (±) L/(h·kg) and (±) L/(h·kg); Vd were(±) L/kg and (±) L/kg; cmax were (±) ng/mL and (±) ng/mL. Compared with rivaroxaban group, AUC0-24 h, AUC0-∞, t1/2, Vd and cmax of simvastatin+rivaroxaban group increased by %, %, %, %, %; tmax and CLZ decreased by % and %. There was no significant difference (P>). CONCLUSIONS: There is no significant change in pharmacokinetic parameters of rivaroxaban in rats after combination of simvastatin ( mg/kg) and rivaroxaban ( mg/kg). KEYWORDS Rivaroxaban; Simvastatin; Pharmacokinetics; LC-MS/MS; Rats
利伐沙班(Rivaroxaban)是一种可直接抑制凝血因子Ⅹa的新型小分子口服制剂。由于其对凝血因子Ⅹa有高度的选择性,且具有显著的抗凝效果、良好的患者依从性和较少的不良反应而受到广泛关注[1-3]。在预防心房颤动患者的卒中发生方面也取得了突破性的进展[4]。临床研究表明[5-7],利伐沙班能够有效降低静脉血栓栓塞和肺栓塞事件的发生率,且不增加大出血风险。与传统抗凝药物(华法林)相比,利伐沙班不必频繁监测凝血功能,生物利用度更高、效果更好[8-9]。肺栓塞(PE)是一种涉及心肺循环的临床急危重症,2012年美国FDA已批准利伐沙班用于治疗PE。但PE发病机制较为复杂,包括血液粘稠度增加、多种炎症介质释放等[10]。他汀类药物具有降血脂、抗炎作用,能有效预防深静脉血栓的发生。相关研究[10-11]发现,利伐沙班联合他汀类药物可显著改善急性肺栓塞患者的临床症状,且治疗效果优于单纯溶栓抗凝治疗。辛伐他汀与利伐沙班均为细胞色素P450(CYP)3A4酶的底物[12-14],理论推测两者在体内可竞争CYP3A4酶,可能会导致利伐沙班代谢减慢、药动学参数改变、血药浓度升高、出血风险增加等。但目前,尚无辛伐他汀与利伐沙班联用后利伐沙班药动学特性的相关研究。因此,本研究建立液相色谱-串联质谱法,考察辛伐他汀和利伐沙班联用后对大鼠体内利伐沙班血药浓度和药动学参数的影响,为两者在临床上的联合应用提供实验支持。
1 材料
仪器
ABAPI4000三重四极杆串联质谱仪(美国 AB SCIEX公司);CBM-20A高效液相色谱仪(日本岛津公司);高速离心机(德国ABBOTT公司);XW-80 A涡旋混合器(上海医科大学仪器厂);CPA225D电子分析天平(德国Sartorius公司);KQ-300B超声波清洗器(昆山仪器有限公司);KL 512J氮吹仪(北京康林科技有限责任公司)。
药品