文档介绍：微生物学第06章细菌耐药性
第一节 抗菌药物的种类及其作用机制
一、抗菌药物概念
（antibacterial agents）
指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染的药物细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上，具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。
二、细菌耐药性的遗传机制
获得耐药性指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。
在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。
（二）获得耐药（acquired resistance）
获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。
影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。
(1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。
(2)可传递的耐药性（突变基因水平转移方式：接合、转导、转化）
接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物
质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受
体菌。
转导：以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介，
介导供体菌耐药基因转移给受体菌。
金葡菌、链球菌获得耐药。
转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNA，
并掺入到细菌染色体中。
可传递耐药性传播的三种结构形式：R质粒、转座子和整合子。
①R质粒的转移：细菌中广泛存耐药质粒，质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能力,细菌质粒能在细胞中自我复制,并随细菌分裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。
耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动的遗传元件介导进行传播。
②转座子介导的耐药性：转座子（transposon, Tn）又名跳跃基因，是比质粒更小的DN***段，可在染色体中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。
③整合子（integron）与多重耐药：整合子是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。
三、细菌耐药性的生化机制
细菌耐药的生化机制包括：
♣钝化酶的产生
♣药物作用靶位的改变
♣抗菌药物的渗透障碍
♣主动外排机制
♣其他：细菌自身代谢状态改变等
（一）产生钝化酶使抗菌药物失效
钝化酶（modified enzyme）是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。
①-内酰***酶：
特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰***环，使其完全失去抗菌活性，又称灭活酶 （inactivated enzyme），由染色体和质粒编码。
在G-杆菌中有两种：超广谱-内酰***酶（extended spectrum -lactamase, ESBL）和AmpC -内酰***酶。
重要的钝化酶有以下几种：
②氨基糖苷类钝化酶：
由质粒编码，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，使药物的分子结构发生改变，失去抗菌作用。
③***霉素乙酰转移酶（CAT）：
由质粒编码，使***霉素乙酰化而失去抗菌活性。
导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，这种改变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细菌的生理功能却正常。如青霉素结合蛋白改变导致对-内酰***类抗生素亲和力极低而耐药。
（二）药物作用靶位的结构和数量改变
——抗菌药不易与细菌结合
（三）抗菌药物的渗透障碍
——药物不易进入菌体内
细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。
如细菌生物被膜（bacterial biofilm, BF）是细菌为适应环境而形成的