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药物稳定性试验指导原那么
附录ⅪⅩ C 药物稳定性试验指导原那么
稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、枯燥器,设备应能控制所需的温度,且设备内各局部温度应该均匀,并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其
他适宜设备。 对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中(4~8℃)保存,此种药物的加速试验,可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行,时间为6个月。
(三)长期试验
长期试验是在接近药物的实际贮存条件25℃±2℃进行,其目的为制订药物的有效期提供依据。供试品要求3批,市售包装,在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月,每3个月取样一次,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察工程进行检测。12个月以后,分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察,取样进行检测。将结果与0月比较,以确定药物的有效期。由于实测数据的分散性,一般应按95%可信限进行统计分析,得出合理的有效期。有时试验没有取得足够数据(例如只有18个月),也可用统计分析以确定药物的有效期。如3批统计分析结果差异较小,那么取其最短的时间为有效期。
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如果数据说明,测定结果变化很小,说明药物是很稳定的,那么不作统计分析。
对温度特别敏感的药物,长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测,12个月以后,仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有效期。
原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶,但所用材料与封装条件应与大桶一致。
(四)关于有效期确定的统计分析方法
一般选择可以定量的指标进行处理,通常根据药物含量变化计算,按照长期试验测定数值,以标示量(%)对时间进行直线回归,得回归方程,求出各时间点标示量的计算值(y),然后计算标示量(y)95%单侧可信限的置信区间,y±z
┌─────────
│1 (Xo-X)<2>
Z=t<[N]>-.│—+———————
√ N ∑(Xi-X)<2>
式中 t<[N]>-,自由度N-2的t单侧分布值,可从统计学书中查到,N为数组;
┌————
│ Q
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S=│————;
√ N-2
Q=Lyy-bLxy;b为直线斜率;
Lyy为y的离差平方和;
Lyy为xy离差乘积之和。
Lyy=∑y<2>-(∑y)<2>/N
Lxy=∑xy-(∑x)(∑y)/N
式中Xo为给定自变量;X为自变量x的平均值。
将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。取质量标准中规定的含量低限(根据各品种实际规定限度确定)与置信区间下界线相交点对应的时间,即为药物的有效期。根据情况也可拟合为二次方程或三次方程或对数函数方程。
二、药物制剂
药物制剂稳定性研究,首先应查阅原料药稳定性有关资料,了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响,并在处方筛选与工艺设计过程中,根据主要的性质,进行必要的稳定性影响因素试验,同时考察包装条件。在此根底上进行以下试验。
(一)加速试验
此项试验是在超常的条件下进行,其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化,探讨药物制剂的稳定性,为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度
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±2℃,相对湿度±5%,并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次,按稳定性重点考察工程检测。在上述条件下,如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准,那么应在中间条件(即温度30℃±2℃,相对湿度60%±5%的情况)下进行加速试验,时间仍为6个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。
对温度特别敏感的药物制剂,预计只能在冰箱(4~8℃)内保存使用,此类药物制剂的加速试验,可在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下进行,时间