文档介绍：- 1- 中国医药导刊,2004,6(2):151-154 Ⅲ类抗心律失常新药—伊布利特张楠综述郭继鸿审校(北京大学人民医院,北京 100044 ) 心房颤动( 房颤) 和心房扑动( 房扑) 是临床上常见的心律失常。在年龄超过 60 岁的人群中发生率高达 4% 。恢复和维持窦性心律不仅可以改善临床症状、提高生活质量, 而且还可以降低死亡率,因此房颤及房扑的复律具有重要的临床意义。心律失常抑制试验( CAST )结果的公布,使抗心律失常药物的研究热点和治疗趋势从Ⅰ类转入Ⅲ类。伊布利特( Ibutilide ) 是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物, 1996 年被美国 FDA 批准用于 90 天内发生的持续性房颤和房扑的快速复律,随后又相继在德国等 11 个国家上市,已被广泛用与转复房颤和房扑。目前在我国尚未进入临床使用阶段,本文将对其药理作用、药代动力学、药效学及不良反应作一综述。 1 .伊布利特的化学结构伊布利特( Fumarate Ibutilide ) ,化学名为( ±) -N-{4-[4- (乙基庚基氨基) -1- 羧丁基]苯基} 甲磺酰***富马酸盐, 是由美国蒲普强公司研制开发的一种新型离子通道拮抗剂类抗心律失常药,商品名 Convert 。 2. 伊布利特的电生理作用 窦房结水平降低窦房结细胞的自律性,延长动作电位的时程,轻度减慢窦性心率。 心房水平延长心房肌的有效不应期及单相动作电位时程,降低直流电转复房颤所需的能量。 房室结水平延长房室结的动作电位时程,延长房室结和希蒲系的有效不应期。 心室水平延长心室肌的有效不应期、心室肌的动作电位时程和 QTc 间期,对女性 QTC 间期的延长作用强于男性。延缓心室复极并增加心室复极的离散度,离散度的增加程度呈剂量依赖性并与心室率负相关。 对心房和心室肌作用的比较有关离体白鼬的实验证实,伊布利特可将心房肌的有效不应期延长 90%~110% 、心室肌的有效不应期延长 10%~20% , 对心房肌的作用明显强于心室肌, 这可能是伊布利特治疗房性心律失常的疗效明显优于室性心律失常的主要原因。此外,在心房水平,其作用与频率无相关性;而在心室水平,其作用与频率呈负相关。 预激综合征患者的旁道水平- 2- 人体研究表明, 伊布利特可延长旁道的有效不应期。静脉注射 2mg 伊布利特可将显性旁道的有效不应期由( 75± 40) ms 延长至( 320 ± 63) ms , 隐匿性旁道的逆转有效不应期由( 283 ± 56) ms 延长至( 345 ± 82) ms 。 3. 伊布利特的离子通道机制在目前广泛采用的改良 Vaugham Williams 心律失常药物分类中, Ⅰ类药物的主要作用是阻滞快通道 Na + 内流;Ⅱ类药物的主要作用是阻断β受体;Ⅳ类药物的主要作用是阻滞慢通道 Ca 2+ 内流。而Ⅲ类药物主要作用于 K + 通道,通过抑制复极时的 K + 外流,延长动作电位时程和有效不应期。与其他Ⅲ类药物相比,伊布利特既不同于具有多通道阻滞作用的***碘***,也不同于兼具有非选择性β阻滞剂作用的索它洛尔,它具有独特的离子通道机制,分述如下: 抑制复极时 K + 外流伊布利特治疗心律失常的主要离子基础是抑制复极时快速激活延迟整流性 K + 外流( Ikr )。 Ikr 是细胞复极的主要离子流,它与 Ca 2+和 Na + 内流的相对速率决定了 2 相平台期的长短,从而影响整个复极过程。细胞电生理研究证实: 窦房结细胞的延迟整流性 K+ 电流由于 Iks 和缓慢激活延迟整流性 K + 电流( Ikr )组成,而房室结细胞则主要由 Ikr 组成,所以其对房室结的作用强于窦房结。伊布利特通过抑制 Ikr ,可延长动作电位时程、 QTc 间期及有效不应期。 促进平台期缓慢 Na + 内流这一特点不同于其他的Ⅲ类抗心律失常药物,如多非利特或阿兹利特。在人的离体心房肌细胞研究中,在不含 K+ 的溶液内, 10 -7M的伊布利特将由 20mv 电流激发的平均离子内流的峰值从—( 1478 ± 103 ) pA 增加到—( 2347 ± 75) pA , 应用 10 -6M 的尼非地平后, 几乎使伊布利特促进离子内流和延长平台期的作用消失( 未影响早期后除极或延迟后除极), 提示伊布利特促进 L型 Ca 2+ 通道介导的 Na + 内流,这也可能是其抗心律失常作用的机制之一。 促进平台期 Ca 2+ 内流这是该药不同于其他的Ⅲ类抗心律失常药物的另一个特点。在 2 相负极时,由于 Ca 2+内流抵消了部分 K + 外流的作用, 因而出现平台期。伊布利特通过促进平台期 Ca 2+ 内流, 具有延长动作电位时程和 QTc 间期的作用。胞浆内 Ca 2