细胞需要“熔断”,功能性蛋白不能“涨涨涨”.doc

文档介绍：细胞需要“熔断”，功能性蛋白不能“涨涨涨”
骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是以一系或多系髓系细胞增殖为主要特征的造血干细胞肿瘤。关于MPNs以往的治疗策略往往集中于表观遗传学或者基因突变上，例如已有研究证实在缺失BCR-ABL融合蛋白引发的的
细胞需要“熔断”，功能性蛋白不能“涨涨涨”
骨髓增殖性肿瘤（MPNs）是以一系或多系髓系细胞增殖为主要特征的造血干细胞肿瘤。关于MPNs以往的治疗策略往往集中于表观遗传学或者基因突变上，例如已有研究证实在缺失BCR-ABL融合蛋白引发的的MPNs中最常见的遗传改变就是蛋白质酪氨酸激酶JAK2的突变激活，因此美国食品和药物管理局批准将JAK2小分子抑制剂Ruxolitinib应用治疗MPNs。然而，很多病人使用Ruxolitinib并没有达到治疗效果，JAK2突变细胞数目也没有明显减少。
细胞中拥有一套精细的维持蛋白质稳态的调控机制，包括错误折叠的蛋白质的重新折叠、降解等。如热休克蛋白Hsp90就在MPNs临床模型中可被作为治疗靶点。此外，大部分JAK2缺失突变的MPNs病人都会伴随体细胞钙网织蛋白（CALR）的改变，严重影响了内质网糖蛋白折叠的功能。近期研究人员揭露了一套细胞内的“熔断”机制，控制细胞蛋白稳态，逆转MPNs进行。
据报导，ZFAND2B基因编码AIRAPL蛋白，其是内质网中一种高度保守的蛋白，在细胞蛋白质稳态调节中发挥了重要的作用。研究人员发现，ZFAND2B基因敲除鼠会出现骨髓增生性疾病，表现为脾肿大，膝盖骨髓增生，造血干细胞以及前体细胞增生。除此之外，MPNs小鼠模型及JAK2突变MPNs病人中，也伴随着AIRAPL表达的下调。
进一步研究发现，ZFAND2B基因敲除鼠中，磷酸化的胰岛素生长因子IGF1R表达明显上调。IGF1R信号通路和内质网压力应激反应相关，与MAPK信号通路激活相关，直接控制细胞增殖。研究人员发现，AIRPAL蛋白缺失所引起的磷