文档介绍：阿维菌素的研究进展
浙江大学化学系
陈关喜
概述
1975年,日本Kitasato Institute(北里研究所)从土壤样品中分离得到 1株链霉菌,发现该菌株的发酵液有很高的驱肠道寄生虫活性,而且对哺乳动物的毒性很低,即使浓缩8倍也没有发现毒性。
此后该菌株被送到美国Merck(默克)公司进一步研究,1976年Merck公司分离出一组具有驱虫活性的物质,并将它命名为Avermactin,中文名阿维菌素。
随着研究的深入,菌株的发酵单位从9mg/L提高到具有商业价值的500mg/L,1981年Avermactin作为兽药投入市场,1985 年Avermactin作为农药投入市场。最先进的菌株发酵单位已经超过了10000mg/L。
阿维菌素的发现及应用是继青霉素以来抗生素科学对人类的又一巨大贡献, 对全世界的农牧业生产起到了巨大的促进作用。
我国从上世纪八十年代末开始阿维菌素的研究
1996年登记了第一个阿维菌素原药,到目前为止,近20家企业登记了阿维菌素原药
总产能达到1000吨,占全球产量的80%强,预计在未来的两年内产能达到1800吨
我国的最新研究成果显示,菌株的发酵单位已经超过了8500mg/L,达到国际先进水平。
阿维菌素的异构体
Avermectin
R1
R2
X-Y
A1a
CH3
C2H5
CH=CH
A1b
CH3
CH3
CH=CH
A2a
CH3
C2H5
CH2-CH(OH)
A2b
CH3
CH3
CH2-CH(OH)
B1a
H
C2H5
CH=CH
B1b
H
CH3
CH=CH
B2a
H
C2H5
CH2-CH(OH)
B2b
H
CH3
CH2-CH(OH)
其中:异构体B1杀虫活性高、毒性低,在阿维菌素中的含量超过80%,特别是B1a杀虫活性最高
阿维菌素的分解与降解
阿维菌素的光降解
阿维菌素的微生物降解
阿维菌素的水解
阿维菌素的光降解
阿维菌素在光照和氧气存在下很容易被分解,水中光降解半衰期为12h;在土壤中,光照降解半衰期为21h;在环境中形成药膜后,太阳光加速其分解,导致半衰期仅为4~6h。
从经过光照射的阿维菌素中提取出8,9-oxide Avermactin(即8,9一氧化物),从阿维菌素化学结构上看的C8=C9位置非常容易被氧化,因为C8=C9是1,3-二烯丙基碳,而且与一个醚基氧相连。
阿维菌素的光分解可能首先是发生氧化反应,即从非氧化态向氧化态转变。其机理在于:当空气中的氧气受到紫外光等的能量激发时,处于高能态,具有非常强的氧化性质,活性氧分子再经得失电子形成活性氧自由基,造成连锁反应,从而引起阿维菌素氧化降解。
阿维菌素光降解的对策
避光保存
添加抗氧化剂(比紫外光吸收剂能更好地抑制阿维菌素光分解),其中BHA的作用最强,BHT也有很好的抗氧化作用。但是随着抗氧化剂自身的氧化分解,其抑制效应会急速下降。
阿维菌素的微生物降解
对其微生物降解报道甚少。有人从土壤中分离到一株降解阿维菌素的菌株,研究了其降解特性、主要代谢产物、降解机理
根据代谢产物的可能分子结构和已报道的阿维菌素降解途径,推测生物降解产物主要来自:
,C8至C17位上的大环断裂和C8a位上的杂环氧化;
B. C13位上齐墩果糖二糖基断裂和C1位上酯键断裂。