文档介绍：（优选）药物设计与开发
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半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。
靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可量生成。NO以及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。
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3. 以离子通道为靶点：
带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。
K+,Cl- Channel currents
Pump
Exchanger
K+
Ca2+
Na+
Na+
Ca2+
Outside
Na+
inside
Membrance
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这方面的研究近年来进展较快。如：
作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕***等。
作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃***类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平
作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂，如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。 III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂，主要药物有***碘***、索他洛尔等。
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4. 以核酸为靶点：
人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术(antisense technology)抑制癌细胞增殖。
以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。
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二、药物作用的体内过程
药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokinetic phase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamic phase）来阐述。
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1. 动力学时相：
对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除(ADME)。
药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。
吸收(absorption）
分布(distribution)
代谢(metabolism)
排泄(excretion)
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2．药效学时相：
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。
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三、药物一受体相互作用的化学本质
药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。
生长因子和受体…
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1．共价键结合：
这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。
某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。
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具有高张力的四元环内酯或内酰***类药物如β-内酰***类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。
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2．非共价键的相互作用：
化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。
药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。
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带有电荷的蛋白多肽链 …
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药物-受体之间形成的这种离子键的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形