文档介绍：1 抗肿瘤抗生素与癌症靶向治疗【关键词】抗肿瘤抗生素; , 卡里奇霉素; , 力达霉素; , 抗体靶向药物摘要: 抗肿瘤抗生素是微生物产生的活性物质。利用特定的模型和方法进行筛选或对已知化合物进行检测,已发现与报告对各种分子靶点显示高度活性的抗肿瘤抗生素。某些抗肿瘤抗生素如卡里奇霉素、力达霉素等对癌细胞有极强的杀伤作用,可以作为高效“弹头”药物,用于构建抗体靶向药物包括化学免疫偶联物和融合蛋白。抗肿瘤抗生素与抗体工程技术的结合可以作为新的技术平台, 制备一系列的针对不同靶点的、用于治疗癌症的抗体靶向药物。关键词: 抗肿瘤抗生素; 卡里奇霉素; 力达霉素; 抗体靶向药物 Antitumor antibiotics and targeted cancer therapy ABSTRACT Antitumor antibiotics are tumoractive substances produced by anisms. By screening or testing 2 with particular assays, a number of antibiotics that display potent activity respectively to various molecular targets have been reported. Some antitumor antibiotics such as calicheamicin and lidamycin which exert extremely potent cytotoxicity to cancer cells can be used as potent “ warhead ” agent to constitute antibodybased drugs including chemoconjugates and fusion protEins. The integration of antitumor antibiotic and antibody engineering can serve as new technical platform for manufacture ofa series of various targetspecific antibodybased drugs for cancer therapy. KEY WORDS Antitumor antibiotics; Calicheamicin; Lidamycin; Antibodybased drugs 由于分子生物学的研究进展,不断发现和确定与肿瘤治疗相关的分子靶点, 抗肿瘤靶向药物的研究开发受到广泛关注。目前研究的抗肿瘤靶向药物大致可分为两类,一是针对特定靶点筛选与研制的小分子药物, 二是抗体靶向药物。抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。微生物的代谢产物极其复杂多样, 是发现与研制抗肿瘤靶向药物的丰富资源。近年来通过利用特定的模型和方法进行筛选或对已知的化合物进行检测, 已发现与确定多种对 3 特定分子靶点显示高度活性的抗肿瘤抗生素。在抗体靶向药物研究方面,抗肿瘤抗生素可用作“弹头”药物,与抗体及其片段进行连接,制备免疫偶联物或融合蛋白[ 1,2]。 1 作用于特定靶点的抗肿瘤抗生素微生物产生的活性物质不仅在化学结构上而且在生物活性上都显示高度的多样性。利用各种筛选模型进行检测, 不仅可以发现新的化合物, 也可以发现某些已知化合物具有未曾报道过的生物活性。 作用于 DNA 模板作用于 DNA 模板的抗肿瘤抗生素包括可引起 DNA 断裂以及可嵌入 DNA 模板的活性物质。目前临床使用的抗肿瘤抗生素基本上属于此类物质。不少处于研究阶段抗肿瘤抗生素也属此类物质。研究表明, 含烯二炔发色团的力达霉素(LDM , C1027) 对肿瘤细胞有极强的杀伤作用,按 IC50 进行比较, LDM 比丝裂霉素、阿霉素等强 10000 倍以上。 LDM 可导致细胞的 DNA 双链断裂, 其作用点显示核苷酸序列特异性。 LDM 可诱导肿瘤细胞凋亡和细胞裂亡[3~5]。据报道, 一种作用于 DNA 的化合物可以增强另一种作用于 DNA 化合物的活性,如 distamycin A可增强 C1027 的诱导细胞凋亡作用[6]。 Hedamycin 是对富含 4 GC 核苷酸序列的 DNA 显示选择性结合的抗肿瘤抗生素。据报道 hedamycin 可在基因转录水平抑制抗凋亡蛋白 survivi n 的表达,从而影响肿瘤细胞的生存[ 7]。 Mithramycin 可激活 p53 蛋白并可增强 TNF 的细胞毒作用[ 8]。 抑制血管生成肿瘤生长依赖于相应的血管生成。抑制血