文档介绍：一、目标化合物的概述 1
二、目标化合物已有合成路线简介 2
三、目标化合物已有合成路线优劣分析 5
四、目标化合物新合成路线设计 6
五、辛伐他汀步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述 8
六、总结 10
参考文献 H
冰醋酸

(C4H9)
利用洛伐他汀水解酵素将洛伐他汀水解产生（2）,从发酵液中提取、分离、纯化得到（2）,然后与特丁基二甲基氯硅烷进行选择性硅烷化，与2,2-二甲基丁酰氯酰化，脱特丁基二甲基氯硅烷保护基得辛伐他汀。
三、目标化合物已有合成线路优劣分析河
路线一甲基化法反应专一性较好，但是反应条件苛刻，技术难度高。甲基化试剂正丁基锂对氧、湿极不稳定，在储存中极易分解，导致浓度降低，造成甲基化反应不稳定，且洛伐他汀和辛伐他汀结构相似，物理性质、化学性质相近，造成纯化上的难度，影响产品质量。
路线二碱水解法由于2-甲基丁酯空间位阻大，酯水解需要高温、强碱和长时间反应（大约需要50至60小时），而在此条件下，六元内酯环易开环，酰基难以完全除去，导致产品收率不高（40%）,并影响产品质量。对于此法改进的重点是缩短水解反应时间。在金属碱进行水解前，先添加若干当量的四丁基氢氧化胺有机碱，利用其亲脂性的特点来帮助洛伐他汀进行碱水解，可使反应时间减少到7 至12小时，且产品纯度和收率大大提高。
路线三醇酵法利用酵素法的高专一性、高反应性、低成本、低污染特性，使得这种利用微生物、酵素的半合成法，成为未来生产药物的潮流方向，但目前受到发酵水平低的限制，难以实现大规模工业化生产。
目前工业上主要采用第一种方法生产辛伐他汀。新工艺采用新制正丁基锂进行甲基化反应，反应比较完全，副产物少，质量稳定，制得的辛伐他汀产品质量高, 杂质含量少，合成收率达到，具有较强的竞争力。
四、目标化合物新合成线路设计
目前国内制药企业一般都是采用甲基法生产辛伐他汀。反应过程中碳负离子的形成是甲基亲电取代反应顺利进行的关键，要降低物料单耗，最大程度地实现碳负离子与甲基之间的反应，必须对洛伐他汀内酯环酰胺化后的2个活泼羟基进行保护，羟基的保护主要使用硅烷基化试剂，如：叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基碘硅烷和三甲基氯硅烷[4-6],这种方法的主要缺陷是脱保护后生成的有机硅醇与溶剂甲醇不能精馅分开，使大量的甲醇不能套用。若用用氯甲酸甲酯替代氯硅烷，省去了在酸性甲醇溶液中脱硅保护基的过程，将酸碱条件下的两步水解变为一步的碱性条件下水解，脱保护基后的产物为碳酸盐和甲醇，经过初蒸和精馅，甲醇可回收套用；在由辛伐他汀铉盐转化成辛伐他汀的过程中用线以二氯甲烷为溶剂，于室温下反应，无需精制。其具体反应路线如下：
C1COOCH3 ►
CH3
CH3
五、辛伐他汀步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述
1、工艺流程设计
整个工艺总体上分为五个工段，包括酰胺化、酰胺酯化、甲基化、铉化和辛伐他汀制备五个单元反应，以及减压操作、水洗、萃取、蒸馅、过滤、抽滤中空干燥等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示：
2、工艺流程操作简述

在lOOmL三口烧瓶中加入洛伐他汀和正丁胺，于65至70°C反应6 h,减压回收过量的正丁胺，得酰胺化产物。

将上步制得的化合物溶于二氯甲烷中，加入适量咪哇，于20至25°C在lh内滴加氯甲酸甲酯，回流2 ho冷却至室温，加入甲醇，搅拌30min,将反应液移至装有水和二氯甲烷的烧瓶中，洗涤，静置分层，水层用二氯甲烷萃取一次，蒸馅回收二氯甲烷，向残余物中加入环己烷、四氢吠喃，即可制得。

将化合物的有机溶液降温至-30°C,在氮气保护下，于-30°C加入毗咯烷锂乙醍溶液,于-20至-25° h,加入碘甲烷,在-15至-20°C保温反应30 m in。搅拌至室温,滴加水，搅拌萃取，静置分层，水层用己烷萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和氯化钠溶液搅拌洗涤，蒸馆浓缩有机层，得到甲基化物。

向上步制得的化合物中加入氢氧化钠和水配成的溶液，于90°C水解2h。降温至 0 °C,用盐酸