文档介绍：1 肿瘤治疗新目标——肿瘤干细胞【摘要】肿瘤干细胞是肿瘤细胞的祖细胞, 是肿瘤的真正种子, 它们虽然仅占肿瘤细胞中极少的一部分, 但具有自我更新能力和不定分化潜能, 是形成不同分化程度肿瘤和肿瘤不断生长的根源, 是肿瘤发生、扩散、复发等过程中的“起始细胞”或“动力细胞”。传统的化疗药物不能有效靶向作用肿瘤干细胞, 开发针对肿瘤干细胞的靶向治疗, 能给肿瘤治疗模式带来全新的改变,有望彻底改善患者的预后。【关键词】肿瘤干细胞干细胞( stem cell )是一类具有自我更新能力和无限增殖分化潜能的原始细胞, 这种细胞可分化为特定组织中一个或多个具有特定功能的细胞。随着对干细胞研究的深入,人们对肿瘤的发生、发展有了新的认识。有研究者提出恶性肿瘤是一种干细胞疾病,肿瘤来源于干细胞。这种干细胞, 即肿瘤干细胞( cancer stem cell, CSC )在肿瘤组织中存在, 虽为数不多,仅占肿瘤细胞的万分之一至百分之一左右,但具有自我更新能力和不定分化潜能, 是形成不同分化程度肿 2 瘤和肿瘤不断生长的根源, 是肿瘤发生、扩散、复发等过程中的“起始细胞”或“动力细胞”。直接针对 CSC 的靶向治疗, 可望带来肿瘤治疗模式的全新改变,彻底改善患者的预后。 1 肿瘤干细胞的发现传统观念认为,所有肿瘤细胞均存在无限增殖的可能,每个发生转移的肿瘤细胞都具有再次形成肿瘤的能力。然而, 1958 年 Hewitt[1] 把小鼠白血病细胞移植到同品系的小鼠体内, 发现仅有 1% ~ 4% 的移植细胞能够形成脾脏内克隆。随后陆续有实验报道在白血病[2~5] 、乳腺癌[6,7] 、脑肿瘤[8,9] 、胃肠肿瘤[10,11] 等多种实体瘤中发现具有干细胞特性的一小部分肿瘤细胞, 而且只有这些肿瘤细胞( 而不是全部肿瘤细胞) 具有致瘤性。于是, 学者们提出了肿瘤来源于肿瘤干细胞( CSC ) 的学说。 CSC 学说认为肿瘤组织中都存在有 CSC , 这些 CSC 是肿瘤细胞的祖细胞, 是肿瘤的真正种子, 它们虽然仅占肿瘤细胞中极少的一部分,但在肿瘤的发生、发展、侵袭过程中发挥着重要的作用。 血液肿瘤干细胞早在 20 世纪 60 年代, Bruce 等[2] 就发现鼠白血病细胞的 3 一小部分亚群和正常造血干细胞及祖细胞一样, 在体内外均能形成克隆。随后 Park 等[3] 发现从大鼠腹水中获取的白血病细胞中仅有 1‰~ 1% 能在体外形成克隆细胞株; 而且白血病细胞被输注入体内, 也仅有 1% ~ 4% 的细胞能形成脾克隆, 这说明只有少数白血病细胞能在体内、外增生。 Park 据此推测可以形成克隆的白血病细胞是白血病干细胞, 并由此提出了白血病干细胞( leukemic stem cell , LSC ) 的概念。 Lapido t 等[4] 将一个与正常造血干细胞具有相同 CD34+CD38- 表型的白血病细胞亚群移植给 NOD/SCID 小鼠, 发现此亚群细胞表现出干细胞样的自我更新和增殖能力, 于是将此亚群细胞定义为 SL-IC ( SCID leukemia-initiating cell )。 1997 年, Bonne t 等[5] 用实验证实了大多数白血病细胞不能持续增殖, 只有少数 LSC 能形成白血病细胞集落;人类急性髓细胞性白血病( acute myelocytic leukemia, AML ) 干细胞约占全部 AML 细胞的 %~1% , 表达 CD34+CD38- ; 这一细胞亚群具有连续增殖和的能力,而且也只有这个细胞亚群细胞才能在 NOD/SCID 小鼠中移植成功。至此, LSC 的存在被人们所公认。 实体瘤干细胞早在 20 世纪 70 年代, 就有许多研究发现实体肿瘤细胞具 4 有异质性, 大部分肿瘤细胞不能形成克隆, 而只有一小部分细胞具有克隆形成能力。 Hamburger 等[12] 发现,在人肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等肿瘤细胞的体外培养实验中,仅有 % 的细胞可形成克隆, 这与 LSC 特性相似。但由于当时实验技术有限,未能对其进行分离纯化。 2002 年, Clarker 等[6] 将人乳腺癌组织制成单细胞悬液,用流式细胞仪筛选出表达 CD44 、乳腺/ 卵巢癌特异性标志( ) 和上皮细胞特异性抗原( ESA ) 细胞, 然后将其接种至 NOD/SCID 小鼠, 结果成功长出肿瘤。继而 Al-Hajj 等[7] 将表型为 ESA+CD44+CD24-/low Lin- 的人乳腺癌组织的细胞接种到 NOD/SCID 小鼠的乳腺脂肪组织中, 仅接种 100 个细胞即可成瘤。而且经小鼠体内传代, 其自我更新和成瘤能力不变, 每代均可重新形成含干细胞和非干细胞表型的异质性细胞群体。