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达比加群酯研发经历总结
达比加群酯研发经历总结
摘要
达比加群酯，美国FDA和欧盟分别于2010年l 0月19日和2008年3月18栓塞发生率达比加群酯110mg bid显着减少大出血事件的发生两种剂量水平的达比加群酯均显着降低危及生命的出血和颅内出血的发生达比加群酯150mg bid显着降低血管性死亡率关于达比加群酯临床研究计划
勃林格殷格翰用于评估达比加群酯有效性和安全性的临床研究计划包括：
接受全髋关节和全膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞（VTE）的一级预防急性VTE治疗VTE次级预防房颤（AF）患者的卒中预防。
达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。
深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。达比加群酯为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。
达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收，用药后1h起效，2～3h即达血浆峰浓度，如果与食物同服，其血浆达峰时间后移。达比加群酯口服生物利用度较低，仅6．5%，dabigatran血浆蛋白结合率为25%～30%。药物的平均终末清除半衰期为15h，约80%以原形形式经肾脏排除，其余以葡萄糖醛酸结合以胆汁分泌形式排除体外。肾功能不全(肌酐清除率<50ml／min>可延长其血浆清除时间，并使血浆药物浓度升高。dabigatran的清除不依赖于肝脏细胞色素p450系统，而且不影响从肝脏CYP
2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物的活性。dabigatran的抗凝强度与血浆浓度成正比，同时服用阿司匹林或其他血小板抑制剂，可增加其出血危险。
达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破
深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。达比加群酯为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。由德国勃林格殷格翰公司开发的达比加群酯(商品名为Pradaxa)于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
【动物实验】
小鼠静脉血栓形成模型试验嘲显示，达比加群酯抑制血栓形成作用呈剂量和时间依赖性。小鼠麻醉前30分钟服用达比加群酯，能获得最大的抑制血栓形成效应。试验还提示，达比加群酯低剂量组麻醉前2小时给药，也能抑制血栓形成；而高剂量组，即使麻醉前3小时给药仍能显着抑制血栓形成。达比加群酯口服对活化部分凝血活酶时间(aPTT)作用呈剂量和时间依赖性，这种
依赖性高剂量组表现尤为明显，剂量越高、给药时间距离麻醉时间越短，aPTT越长。
【临床研究】
2004年11月一2006年3月，在欧洲、澳洲和南非105个研究中心进行的随机双盲研究，2076例行单侧全膝关节置换术的患者随机分入达比加群酯各剂量组[150mg组(一日1次口服150mg)、220mg组(一日1次口服220mg)]或依诺肝素组(一日1次皮下注射40mg)。达比加群酯各剂量组于术后1-4小时开始服药，依诺肝素组于术前一日晚间开始用药，疗程均为6—10日，随访期为3个月。主要疗效评价终点为总VTE(包括血管造影和症状性VTE)发生率及死亡率的复合终点，安全性评价终点为出血事件发生率。
研究最终对1541例患者的临床数据进行了有效性分析，结果表明：达比加群酯疗效与依诺肝素无显着差异，150mg组、220mg组和依诺肝素组达到主要疗效评价终点的患者比例分